Шпаргалки к экзаменам и зачётам

студентам и школьникам

  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Клиническая фармакология. Часть 1

Cмотрите так же...
Клиническая фармакология. Часть 1
Виды фармакотерапии
Определение, задачи фармакодинамики, фармакокинетики
Определение величины фармакологического эффекта. Терапевтический эффект
Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии
Терапевтическая доза
Высвобождение, абсорбция
Энтеральный путь введения лекарственных средств
Парэнтеральный путь введения
Распределение лекарственных средств
Понятиe эффекта первичного прохождения через печень
Выведение лекарственных средств, клиренс
Биологическая доступность, Биоэквивалентность
Медицина, основанная на доказательствах
Побочная реакция, нежелательное явление
Классификация побочных эффектов по частоте
Нежелательные побочные явления
Нежелательные побочные реакции
Взаимодействие лекарственных средств
Фармакодинамическое взаимодействие: понятие, механизмы.
Возрастные аспекты клинической фармакологии
Возрастные аспекты клинической фармакологии у детей
Возрастные особенности фармакокинетики у пожилых
Особенности фармакокинетики при беременности и лактации
Фармакоэпидемиология
Лекарственная токсикология
Гипертоническая болезнь
Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов
Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов
Классификация средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему
Клиническая фармакология блокаторов рецепторов ангиотензина II
Классификация гипотензивных средств
Клиническая фармакология периферических блокаторов альфа-адренорецепторов
Клиническая фармакология ганглиоблокаторов
Атеросклероз
Ишемическая болезнь сердца
Клиническая фармакология нитратов
Хроническая сердечная недостаточность
Острая сердечная недостаточность
Клиническая фармакология сердечных гликозидов
Классификация кардиотонических средств
Клиническая фармакология диуретиков
Аритмии. Этиология. Виды аритмий
Клиническая фармакология антиаритмиков
Инфаркт миокарда
Клиническая фармакология средств, влияющих на гемостаз
Клиническая фармакология антиагрегантов
Хронический бронхит
Пневмония
Классификация антимикробных средств. Антибиотики
Клиническая фармакология пенициллинов
Клиническая фармакология цефалоспоринов
Клиническая фармакология карбапенемов
Клиническая фармакология аминогликозидов
Клиническая фармакология тетрациклинов
Клиническая фармакология линкозамидов
Клиническая фармакология макролидов
Клиническая фармакология фторхинолонов
Клиническая фармакология гликопептидов
Клиническая фармакология Ко-тримаксазола
Клиническая фармакология противогрибковых препаратов
Туберкулез. Определение. Классификация
Клиническая фармакология противотуберкулезных
Бронхиальная астма. Определение. Этиология
Бронхиальная астма. Принципы лечения
All Pages

Предмет и задачи клинической фармакологии.

 

Клиническая фармакология (КФ) – наука, изучающая принципы и методы эффективной и безопасной фармакотерапии, способы определения клинической ценности и оптимального применения лекарственных средств (ЛС).

Клиническая фармакология может быть определена как наука, изучающая:
1. взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека.

2. принципы и методы эффективной и безопасной фармакотерапии
3. способы определения клинической ценности и оптимального применения лекарственных средств (ЛС).

Предметом клинической фармакологии является лекарство в условиях клинической практики.

Задачи КФ:

- Организация и проведение клинических испытаний новых и старых ЛС.

- Разработка методов эффективной и безопасной ФТ.

- Организация информационно-консультативной работы в лечебно-профилактических учреждениях, аптеках и среди населения; обучение студентов, врачей и провизоров.

Основные разделы клинической фармакологии.

КФ состоит из двух основных частей: фармакологии и терапевтической оценки (определение клинической ценности ЛС и способа его оптимального применения).

• Фармакология:

ФД – исследование изолированного и сочетанного (с другими препаратами) действия ЛС на организм молодого, пожилого, здорового и больного человека;

ФК – исследование всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС (т.е. влияние здорового или больного организма на ЛС).

• Терапевтическая оценка ЛС:

- официальные (формальные) контролируемые терапевтические исследования;

- наблюдения за эффективностью и нежелательными эффектами ЛС.


Виды фармакотерапии

Фармакотерапия (ФТ) – это раздел клинической медицины, базирующийся на принципах, закономерностях и достижениях КФ и решающий практические вопросы лечения конкретного заболевания у конкретного больного.

Виды фармакотерапии

- этиотропная – устраняет причину болезни; — идеальный вид фармакотерапии. Этот вид ФТ направлен на устранение причины болезни. Примерами этиотропной ФТ могут быть лечение противомикробными средствами инфекционных больных (бензилпенициллин при стрептококковой пневмонии), применение антидотов при лечении больных с отравлениями токсическими веществами.

- патогенетическая – подавляет механизм развития болезни; — направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время лекарств относится именно к группе препаратов патогенетической ФТ. Антигипертензивные средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов развития заболевания.

- симптоматическая – устраняет отдельные проявления болезни; — направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим лекарственным средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Противокашлевые средства — также хороший пример симптоматических средств.

- заместительная – восполняет недостаток эндогенных биологически активных веществ; — используется при дефиците естественных биогенных веществ. К средствам заместительной терапии относятся ферментные препараты (панкреатин, панзинорм и т. д.), гормональные лекарственные средства (инсулин при сахарном диабете, тиреоидин при микседеме), препараты витаминов (витамин Д, например, при рахите).

Препараты заместительной терапии, не устраняя причины заболевания, могут обеспечивать нормальное существование организма в течение многих лет. Не случайно такая тяжелая патология как сахарный диабет — считается особым стилем жизни у американцев.

- профилактическая – используется для предупреждения заболевания; — проводится с целью предупреждения заболеваний. К профилактическим относятся некоторые противовирусные средства (например, при эпидемии гриппа — ремантадин), дезинфицирующие препараты и ряд других. Применение противотуберкулезных препаратов типа изониазида также можно считать профилактической ФТ. Хорошим примером проведения профилактической терапии является использование вакцин.


Определение, задачи фармакодинамики, фармакокинетики. Связь фармакодинамики и фармакокинетики.

Фармакодинамика – спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества.

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и как действуют лекарственные вещества, вызывая те или иные эффекты, то есть установить мишени, с которыми взаимодействуют лекарства. В качестве мишеней лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия вещества, называют специфическими.

Выделяют 4 типа рецепторов: 1.рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы); 2.рецепторы, сопряженные с эффектором через систему "G-белки-вторичные передатчики" или "G-белки-ионные каналы". Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы); 3.рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулина); 4.рецепторы, осуществляющие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточные рецепторы. С ними взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса "вещество-рецептор", обозначается термином "аффинитет". Способность вещества при взаимодействии со специфическим рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения.

Фармакокинетика — всасывание, распределение, депонирование, превращения

и выведение лекарственных веществ.

Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов:

1.    Пассивная диффузия через "водные поры" по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров только для солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30 000 дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы).

2. Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде.

3.    Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью специальных носителей: белков-ферментов или транспортных белков. Так осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспортом аминокислот через гематоэнцефалический барьер и плаценту.

4.     Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии. У детей и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств плохо развит. Работа данного активного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани.

5.     Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени,  стенке кишечника, почках и других органах.

Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

I этап - несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные) и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный).

2 этап - синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений

Экскреция - удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

При печеночной недостаточности корректировка режима дозирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказываться и искать ему замену.

Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может повлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больного человека.


Определение величины фармакологического эффекта. Терапевтический эффект, терапевтический диапазон и терапевтическая широта лекарственного средства. Поддерживающая доза.

Фармакологический эффект — это изменения метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающие под влиянием лекарственного средства, результат последовательных изменений в функциях органов и систем организма.

Терапевтический диапазон - разница между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями лекарственных средств.

Терапевтическая широта данного вещества — интервал между минимально действующей и максимально допустимой его дозами. Этот интервал можно рассматривать и как диапазон приемлемых уровней вещества в плазме, в котором наблюдается терапевтический эффект. Минимальный уровень вещества в плазме, обеспечивающий необходимый эффект, является нижней границей терапевтического диапазона, а максимальная его граница — тот уровень, при котором возникают токсические эффекты.

После достижения терапевтического уровня концентрации, оптимальная доза вещества, которую следует вводить с учетом его клиренса в единицу времени, соответствует его клиренсу за это время. Поддерживающие дозы рассчитывают, исходя из периода «полужизни» вещества и скорости его клиренса с условием сохранения постоянного терапевтического уровня.

• Минимальная терапевтическая концентрация ЛС — величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ED50).

• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) — интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия.

• Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).

• Терапевтический индекс — показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD5O/ED50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС.

После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона, развивается выраженный терапевтический эффект, сохраняющийся до уменьшения её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем фармакологический эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС — увеличение дозы, однако возможности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные эффекты.

Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состоянием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, (β-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора доз.


Терминология в клинической фармакологии и фармакотерапии. Понятия: фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма, действующее вещество.

Фармакологическое средство - это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.

Лекарственное средство (ЛС)- это ЛВ (basis) или несколько лекарственных веществ (adj- vans) в определенной дозе, и с определенными вспомогательными компонентами orrigens, constit- ens) (Например: Аспирин).

Лекарственный препарат – это ЛС в определенной ЛФ от определенного производителя (Таблетки Аспирина по 500 мг фирмы Байер).

Лекарственная форма - это агрегатное состояние ЛС, при котором достигается необходимый лечебный эффект.

Действующее вещество — химическое вещество или уникальная биологическая субстанция в составе лекарственного средства, с физиологическим действием которой на организм связывают лечебные свойства данного препарата.

Действующих (активных) веществ в составе одного лекарственного средства может быть несколько, в этом случае такой препарат называется комбинированным.

Лекарственное вещество - ФС (индивидуальное, химическое соединение или БАВ), которое может быть использовано для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, для предупреждения беременности или ведения родов (ацетилсалициловая кислота).


 Понятия: терапевтическая доза, минимальная терапевтическая доза, токсическая доза, летальная доза.

Терапевтическая доза - доза ЛС, вызывающая определен-ный терапевтический эффект. Терапевтическую дозу в свою очередь подразделяют на пороговую, среднюю и максима-льную дозы.

Пороговая терапевтическая доза - наименьшая доза, вызывающая определенный терапевтический эффект.

Средняя терапевтическая доза - доза ЛС, оказывающая желательный терапевтический эффект у большинства больных. Максимальная терапевтическая доза - доза ЛС, не достигающая минимальной токсической дозы, и условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешенную к применению в медицинской практике. Для регламентации дозировки ЛС в клинической практике терапевтические дозы подразделяют:

Разовая доза - количество ЛС, назначаемое на один прием. Высшая разовая доза - разовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Суточная доза - количество ЛС, назначаемое на прием в течение суток.

Высшая суточная доза - суточная доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Курсовая доза - количество ЛС, назначаемое на весь курс лечения. Курсовая доза определяется не для всех лекарств. Высшая курсовая доза - курсовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Поддерживающая доза - количество ЛС, необходимое для поддержания какого-либо терапев-тического эффекта. Профилактическая доза - количество ЛС, необходимое для профилактики какого-либо забо-левания.

Ударная доза - как правило, высшая разовая или близкая к ней доза, которую назначают больному для того, чтобы создать максимальную концентрацию препарата в плазме крови в целях получения максимального действия.

Токсическая доза - доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу, которая подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную, смертельная доза - доза ЛС, вызываю-щая смертельный исход. Она также подразделяется на минимальную, среднюю и абсолютную

Смертельная доза (греч. — d. letalis — летальная доза) — доза ЛС, вызывающая смертельный исход.

 

Понятия: кажущийся объем распределения, время полувыведения, равновесная концентрация, клиренс.

Кажущийся объем распределения — это объем того пространства в организме, в котором может находиться данное вещество. Теоретически, распределение вещества в этом пространстве должно быть равномерным. Объем распределения определяется отношением общего количества вещества в организме к его концентрации в плазме крови.

Период полувыведения (T1/2) — время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50 %.

Равновесная концентрация (Css) – концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Css max) и минимальную (Css min) равновесные коцентрации.

Клиренс отражает скорость очищения плазмы от лекарственного вещества.
Клиренс =Скорость элиминации вещества/ Концентрация вещества в плазме


Понятия: высвобождение, абсорбция, механизмы абсорбции. Скорость высвобождения из лекарственных форм.

Высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы может колебаться в значительной степени, что обусловлено различными ингредиентами, из которых состоит лекарственная форма. В зависимости от лекарственной формы препараты имеют разную биодоступность.

После высвобождения из лекарственной формы лекарственное вещество в действующей (активной) форме поступает в биофазу. Предварительно происходит ее растворение в биологической жидкости: это желудочный или кишечный сок при энтеральном пути введения, плазма крови при парентеральном введении, липиды (пот) при нанесении на кожу.

Растворенные действующее вещество диффундирует к мембран эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, ротовой полости, альвеолоцитив, эпителия носа, глотки, конъюнктивы и т. д., где происходит абсорбция лекарственного вещества.

После высвобождения лекарственного вещества с лекарственной формы образуются анионов и катионы слабых кислот и щелочей, которые существенно влияют на фармакокинетику этого вещества.

Всасывание (абсорбция) – процесс поступления ЛС из места их введения в системный кровоток.

МЕХАНИЗМЫ АБСОРБЦИИ (ВСАСЫВАНИЯ)

пассивная диффузия – прохождение низкомолекулярных соединений через биологические мембраны по градиенту концентрации

фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран

активный транспорт – прохождение молекул лекарственного вещества через биологические мембраны с участием транспортных систем и потреблением энергии, может протекать против градиента концентрации (характерны избирательность, конкуренция за носитель и «насыщаемость»)

облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии

пиноцитоз – сходен с фагоцитозом.

Скорость высвобождения из лекарственных форм.

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают: 
I - лекарственные формы с контролируемым высвобождением; 
II - лекарственные формы пролонгированные.

Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы: 
• с периодическим высвобождением; 
• с непрерывным высвобождением; 
• с отсроченным высвобождением.

Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.

К формам с модифицированным временем наступления эффекта относятся лекарственные формы:
1 - рапид;
2 - максирапид;
3 - регуляр; 
4 - формы с замедленным (отсроченным) действием.

К формам с модифицированной продолжительностью действия относятся лекарственные формы:
1 - с продленным действием; 
2 - с повторным действием;
3 - с поддерживающим действием.

К формам с модифицированной выраженностью действия относятся лекарственные формы:
1 - форте; 
2 - семи; 
3 - мите.


Энтеральный путь введения ЛС: сублингвальный, пероральный, ректальный.

Лекарственные средства чаще всего вводят в желудочный тракт (через рот или прямую кишку). Достоинством этого пути является удобство применения (не требуется помощь медицинского персонала), а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. Лекарственные препараты, вводимые энтерально, могут оказывать как местное (некоторые противомикробные и противоглистные средства), так и системное действие.

Прием внутрь через рот (peros). При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать лекарственные средства, которые хорошо всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в желудочно-кишечном тракте, наоборот, используют лекарственные средства, которые плохо всасываются, что позволяет получить хороший эффект при отсутствии системных побочных реакций. При тяжелом течении некоторых заболеваний, например, дизентерии, желательно, чтобы концентрация лекарственных средств была высокой как в просвете кишечника, так и в крови.

Недостатками перорального пути применения лекарственных средств при необходимости получения системного эффекта являются следующие: относительно медленное развитие терапевтического действия; возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания; влияние пищи и других лекарственных средств на всасывание; невозможность применения лекарственных веществ, плохо абсорбирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника (например, стрептомицина) и разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин и т.д.) или при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие. Введение лекарственных средств через рот невозможно или очень неудобно при рвоте и бессознательном состоянии больного.

Внутрь лекарственные вещества вводят в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль. Чтобы предотвратить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ на слизистую оболочку желудка, используют таблетки, покрытые пленками, устойчивыми к действию желудочного сока, но распадающимися в щелочной среде кишечника. Имеются лекарственные формы (таблетки с многослойными оболочками и т.п.), обеспечивающие постепенное, длительное высвобождение действующего начала, что позволяет пролонгировать терапевтическое действие препарата.

Следует помнить о том, что некоторые таблетки и капсулы в случае их приема больными в положении лежа могут задерживаться в пищеводе и вызывать его изъязвление, особенно у пожилых людей, у которых нарушена перистальтика. Для профилактики этого осложнения таблетки и капсулы следует запивать большим количеством воды.

Применение под язык (сублингвально). Слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в системный кровоток и начинают действовать через короткое время. Сублингвально особенно часто применяют нитроглицерин для купирования приступов стенокардии, а такженифедипин и клофелин при гипертонических кризах. При сублингвальном применении лекарственное средство не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень, что позволяет избежать его биотрансформации.

Препарат следует держать под языком до полного рассасывания. Проглатывание его части со слюной снижает преимущества этого пути введения лекарственных средств.

При частом сублингвальном применении лекарственных средств может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости.

Введение в прямую кишку (ректальное). Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов, поэтому многие лекарственные вещества (особенно неионизированные жирорастворимые соединения) хорошо всасываются с поверхности ее слизистой оболочки. Вещества, абсорбирующиеся в нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, минуя печень.

Ректальное введение препаратов позволяет избежать раздражения желудка. Кроме того, таким образом можно применять лекарственные средства в тех случаях, когда затруднено или неосуществимо их введение per os (тошнота, рвота, спазм или непроходимость пищевода).

К недостаткам этого пути относят выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, психологические затруднения и неудобства применения (на работе, в путешествии и т.п.).

Ректально вводят свечи (суппозитории) и жидкости с помощью клизм. Этот путь введения используют как для получения местного (например, при язвенном колите), так и системного эффекта.


Парэнтеральный путь введения: внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, подкожное введение.

Способы применения лекарственных средств, при которых они не вводятся в желудочно-кишечный тракт, называются парентеральными. К парентеральным способам относятся различные виды инъекций, ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.

Внутривенное введение. Введение лекарственных веществ в вену обеспечивает быстрое наступление и точное дозирование эффекта; быстрое прекращение поступления препарата в кровяное русло при возникновении побочных реакций; возможность введения веществ, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта или раздражают его слизистую оболочку.

При внутривенном введении лекарственных средств следует соблюдать предосторожность. Прежде чем вводить препарат, необходимо убедиться в том, что игла находится в вене. Попадание лекарственного вещества в околовенозное пространство может сопровождаться сильным раздражением, вплоть до некроза тканей. Некоторые препараты, например сердечные гликозиды, вводят очень медленно, так как быстрое повышение их концентрации в крови может быть опасным.

Внутриартериальное введение. Для лечения заболеваний некоторых органов (печень, конечности) лекарственные вещества, которые быстро метаболизируются или связываются тканями, вводят в артерию. При этом высокая концентрация препарата создается только в соответствующем органе, а системного действия удается избежать. Следует помнить, что возможный тромбоз артерии является значительно более серьезным осложнением, чем тромбоз вены.

Внутримышечное введение. При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта (растворимые лекарственные вещества всасываются в течение 10-30 мин). Таким образом можно применять лекарственные средства, оказывающие умеренное раздражающее действие, а также депо-препараты. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. После введения препаратов внутримышечно могут появиться местная болезненность и даже абсцессы. Не следует делать инъекции вблизи нервных стволов, так как раздражающие вещества могут повреждать нервные волокна, в результате чего появляются сильные боли, а иногда парез мышц. Опасным может оказаться случайное попадание иглы в кровеносный сосуд.

Подкожное введение. При подкожном введении всасывание лекарственных веществ, а следовательно, и проявление терапевтического действия происходит медленнее, чем при внутримышечном и внутривенном введении. Однако эффект сохраняется более длительно. Следует помнить, что подкожно введенные вещества плохо всасываются при недостаточности периферического кровообращения (например, при шоке).

Парэнтеральный путь введения: ингаляционный, интратекальный, местное применение, электрофорез.

Способы применения лекарственных средств, при которых они не вводятся в желудочно-кишечный тракт, называются парентеральными. К парентеральным способам относятся различные виды инъекций, ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки.

Ингаляция. Путем ингаляций лекарственные вещества вводят в виде аэрозолей (b-адреномиметики), газов (летучие анестетики) и порошков (хромогликат натрия). При ингаляционном введении лекарственные вещества быстро всасываются и оказывают местное и системное действие. При использовании газообразных веществ прекращение ингаляции ведет к быстрому прекращению их действия (эфир для наркоза, фторотан). При вдыхании аэрозоля достигается высокая концентрация лекарственного средства в бронхах (беклометазон, сальбутамол) при минимальном системном эффекте.

Ингаляционным путем невозможно применение раздражающих лекарственных веществ. Следует помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных препаратов, например, средств для наркоза, на окружающих людей. Кроме того, при ингаляциях лекарственные вещества поступают сразу в левые отделы сердца через легочные вены и могут оказать кардиотоксическое действие.

Интратекальное введение. Для непосредственного действия на ЦНС лекарственные вещества вводят в субарахноидальное пространство. Так применяют местные анестезирующие средства для спинномозговой анестезии. Этот путь используется также в тех случаях, когда необходимо создать высокую концентрацию вещества (например, антибиотика или глюкокортикоида) в субарахноидальном пространстве.

Местное применение. Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаз и даже кожу могут всасываться и оказывать системное действие. Например, длительное нанесение на кожу глюкокортикоидов приводит к возникновению у больного побочных реакций, подобных таковым при пероральном применении этих препаратов.

В последнее время разработаны особые лекарственные формы, которые фиксируются клейким веществом на коже и обеспечивают медленное и длительное всасывание лекарственного средства, за счет чего увеличивается продолжительность его действия. Таким путем вводятся, например, нитроглицерин и скополамин.

Электрофорез. Метод основан на использовании гальванического тока для переноса лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоко расположенные ткани.


Распределение лекарственных средств. Моделирование фармакокинетических процессов, однокамерная фармакокинетическая модель. Фармакокинетическая кривая, площадь под фармакинетической кривой.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ - процесс поступления ЛС из кровенос­ного русла в органы и ткани, характер которого зависит от того, какой фармакокикетической модели соответствует распределение данного ЛС в организме.

Выделяют следующие фармакокинетические модели распреде­ления ЛС:

1) Однокамерная модель - при этом подразумевается фармакокинетическая однородность тканей и распределение ЛС в организме является равномерным.

2) Двухкамерная модель - приэтом ЛС, попав в центральную камеру (под которой обьгчно подразумевают кровь, интен­сивно кровоснабжаемые органы и межтканевую жидкость) затем переходит в периферическую камеру (которая включа­ет умеренно и слабо кровоенабжаемые органы и ткани).

3) Трехкамерная модель - при этом наблюдается кумуляция ЛС в каком-либо органе или ткани.

Фармакокинетическая кривая отображает изменение концентрации лв. в организме с течением времени.

clip_image003

Площадь под кривой “концентрация — время” (A- C) — площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (A- C = C0/Kel – константа элиминации). Величина (A- C) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина A- C пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают A- Ct, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — A- C8.


Понятиe эффекта первичного прохождения через печень. Метаболизм лекарственных средств: несинтетические и синтетические реакции.

Эффект первого прохождения через печень или ''пресистемная элиминация''

ЭЛИМИНАЦИЯ-1БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

-2 ВЫВЕДЕНИЕ В НЕИЗМЕННОМ ВИДЕ

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ- совокупность фи­зико-химических и биохимических процессов, спо­собствующих превращению ЛС в метаболиты, при­годные к удалению из организма.

Выделяют два основных типа биотрансформации:

1) микросомальный (катализируемый ферментами, находящимися на мембранах эндоплазматическо-го ретикулума печени и других тканей, способные преобразовываться в везикулы-микросомы);

2) немикросомальный (осуществляемый ферментами другой локализации).

В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа(ФАЗЫ) :

Реакции I фазы (несинтетические)

• окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др.

• восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др.

• гидролиз – эфирный, амидный

Реакции II фазы (синтетические)

• остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом

• метильными группами (метилирование)

• молекулами воды


Выведение лекарственных средств. Понятие клиренса: общий, почечный, печеночный.

Экскреция - процесс выделения лс. из организма.

Основные пути выведения лекарственных веществ и их метаболитов из организма: почки, потовые железы, лёгкие, кишечник.

Под клиренсом (Clобщ.) понимают объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от определенного вещества за единицу времени.

• Этот показатель важен для расчета поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно управляемых лекарств:

Dподдерж. = CSS´Clобщ

где CSS – равновесная концентрация

Клиренс выражают в мл/мин или л\ч.Всвязи с тем, что общие пути выведении – почечный и печеночный, общ клиренс складывается из них:почечный отражает выведение ЛП с мочой, печеночный-метаболич.инактивацией ЛС в печени и выведение препарата с желчью (желечный клиренс). Основн физиол.ф-ры, определ-е общий клирес – функцион сост. физиолг.сис-м организма, объем притекающей крови, скорость кровотока в органе. Печеночный клиренс зависит от скорости кровотока в печени и функц сост. метаболизирующих систем.с помощью общего клиренса можно рассчитать поддерж дозу, она= СL/Css (равновесн конц). О выведении ЛСиз организма можно судить по периоду полувыведения или периоду полуэ-лиминации, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Термин "ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ" более удачен, чем "ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ", так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.

За один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.


Биологическая доступность, Биоэквивалентность. Пик концентрации лекарственных средств в крови. Время достижения максимальной концентрации.

БИОДОСТУПНОСТЬотражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока, измеряется в процентах и зависит от:

• состояния пациента (шок)

• наличия портальной гипертензии

• дозы препарата

• характеристик лекарственного вещества

• формы лекарственного вещества (раствор, суспензия, таблетка, таблетка в оболочке и т.д.)

• взаимодействия с пищей

Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления A- C, определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем. При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%.

Абсолют. Биодоступ-ть - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/в введения. Относительная биод-ть определяет относительную степень всасывания ЛС из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. ( относительная биод-ть определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных ЛФ).

 
  clip_image004

Концентрация

A- Cвнутрь

Время

СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(A- CВнутрь/A- CВ/В)%

Биоэквивалентность-(относительная биодоступность) соотношение между количеством принятого и поступившего в кровоток лс.

Терапевтическая эквивалентность- показатель эффективности дженерического препарата.

Фармакологическая эквивалентность- показатель эффективности любого л.с.

Время достижения максимальной концентрации ЛВ в крови.- отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. Пример: Сmax стандартного препарата достигается через 1 ч, а тестируемого— через 4 ч. Такое различие во времени достижения максимальной концентрации препарата в крови может обусловить изменение клинических показаний к применению данного препарата.


Медицина, основанная на доказательствах. Уровни доказательности. Формулярная система: цель и ее компоненты.

 

Медицина, основанная на доказательствах Evidence-basedmedicine

это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного.

Уровни доказательности(степень надежности)

Уровень А

доказательства получены на основе мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований или на основе данных одного рандомизированного контролируемого исследования

Уровень В

доказательства получены на основе данных контролируемого нерандомизированного исследования или на основе данных исследования с высоким уровнем дизайна

Уровень С

доказательства получены на основе описательных исследований: исследования «случай-контроль», сравнительные исследования, корреляционные исследования, одномоментные исследования

Уровень D

доказательства получены на основе исследований отдельных случаев, серий случаев, консенсусов специалистов, заключений экспертных комиссий

ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА – это комплекс структур и управленческих мероприятий в здравоохранении, обеспечивающий применение рациональных, то есть организационно и экономически эффективных методов снабжения и использования лекарственных средств с целью обеспечения максимально высокого с учетом конкретных условий, качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов.

Цель: Достижение максимального терапевтического эффекта наиболее безопасным и экономичным путем. Рациональный отбор, использование лекарственных средств, экономически выгодные конкурентные закупки препаратов и их клиническая оценка.

 

КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ:

I. Стандарты (протоколы) лечения заболеваний и синдро-мов.

II. Формулярные списки лекарственных средств на основе достоверной информации.

III. Справочные пособия по формулярной системе.

IV. Формулярно-терапевтические комитеты (ЛПУ, района, города, области).


Побочная реакция, нежелательное явление, нежелательная побочная лекарственная реакция, непредвиденная нежелательная побочная реакция.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ (ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ)

• Считается, что побочные реакции развиваются у 4-29% лиц, принимающих лекарства,

• служат причиной 2-3% обращений к врачу,

• и до 5% госпитализаций,

• а в 3% случаев требуют проведения интенсивной терапии.

• До 12% случаев побочного действия у госпитальных больных служат причиной увеличения срока госпитализации,

• до 0,27% – причиной смерти (до 1,5% при внутривенном введении, преимущественно, у тяжелых больных).

К развитию побочных эффектов предрасполагают:

• возраст старше 60 лет или до одного месяца,

• пол – чаще страдают женщины,

• наличие побочных реакций в анамнезе,

• заболевания печени, заболевания почек.

Нежелательное явление (НЯ) - любые неблагоприятные с медицинской точки зрения проявления в клиническом состоянии пациента или субъекта клинического исследования, которые возникают во время лечения препаратом, но которые не обязательно имеют причинно-следственную связь с этим лечением.

Нежелательная реакция/побочная реакция (НР) - все негативные реакции, связанные с применением ЛС в обычных дозах, использующихся для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.

Серьезная нежелательная реакция (СНР) - Любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие в состоянии пациента или субъекта клинического исследования, связанное с применением ЛС и которое вне зависимости от дозы ЛС привело к нежелательному исходу, а именно: привело к смерти; представляет угрозу для жизни (в том числе случаи неэффективности ЛС, повлекшие угрозу для жизни пациента); требует госпитализации или ее продления; привело к стойкой или значительной нетрудоспособности или инвалидности; представляет собой врожденную аномалию или родовой дефект;

Любое другое важное с медицинской точки зрения событие, которое непосредственно не привело к смерти, угрозе жизни или госпитализации пациента или субъекта клинического исследования, но может представлять существенный риск или потребовать вмешательства для предотвращения одного из нежелательных исходов, также должно рассматриваться как серьезное.

Непредвиденная нежелательная реакция (ННР) - Нежелательная реакция, сущность которой не согласуются с имеющейся информацией о ЛС (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого ЛС или с листком-вкладышем/сводной характеристикой ЛС, в случае применения зарегистрированного препарата).

Серьезная непредвиденная нежелательная реакция (СННР) - реакция, одновременно отвечающая требованиям, предъявляемым к СНР и ННР.


Классификация побочных эффектов по частоте, серьезные нежелательные побочные реакции. Типы побочных реакций.

Нежелательные реакции ЛС (побочное действие) -это любая реакция на прием ЛС, не отвечающая цели его применения

При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в аннотации на препарат, повлёкших временную потерю трудоспособности или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов, связанных с приёмом нового ЛС (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение регистрации побочных реакций» установленной формы и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в иных случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.

clip_image006

Побочные действия подразделяют на ряд категорий:

· Определенные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены и вновь возникающие при возобновлении приема.

· Возможные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены, но в связи с невозможностью повторного назначения не подтвержденные

· Сомнительные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, но купирующиеся, несмотря на продолжение терапии.

По течению различают:

• а) острые,

• б) хронические побочные эффекты.

По тяжести клинических проявлений выделяют:

• - фатальные или смертельные (агранулоцитоз при приеме хлорамфеникола [левомицетина], метамизола [анальгина, баралгина], сульфаниламидов);

• - тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни (анафилактический шок, желудочковая пароксизмальная тахикардия при лечении антиаритмическими средствами);

• - средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие не только отмены препарата, но и проведения специальной терапии;

• - легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы (если они не имеют аллергической основы).


Нежелательные побочные явления: токсические второстепенные, вторичные побочные реакции, токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями.

Токсические эффекты при применении ЛС развиваются при использовании ЛС в дозах, превышающих терапевтические (основная причина – передозировка). Токсические эффекты также возможны при использовании ЛС в обычных дозах у тех пациентов, которым следует назначать ЛС в меньших дозах, в т.ч. при почечной и/или печеночной недостаточности, когда возможна кумуляция ЛС в токсических концентрациях в организме. Наиболее часты токсические эффекты у препаратов с узким терапевтическим индексом, т.е. интервалом между минимальной концентрацией ЛВ в крови, вызывающей терапевтический эффект и концентрацией, вызывающей токсический эффект.К ним относятся:

А/бактериальные препараты АминогликозидыХлорамфениколВанкомицин .Психотропные препараты Фенобарбитал Карбамазепин ,Вальпроевая кислота.Препараты лития Антиаритмические препараты Прокаинамид

ДизопирамидЛидокаин Сердечные гликозиды Дигоксин БронхолитикиТеофиллин ЦитостатикиМетотрексат Циклоспорин

2.Второстепенные НПР – неизбежные НРП биологически активных веществ, входящих в состав препарата, составляющие спектр их фармакологического действия. (в-адреноблокаторы, стимуляторы, седативный эффект антигистаминных).

3.Вторичные НПР – напрямую не связанные с ЛС, а обусловлены последствиями его действия, т.е. являются косвенно возникающим неблагоприятным влиянием (дисбактериоз при использовании антибиотиков, инфекционные заболевания при применении глюкокортикоидов).

4.Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями (ПД теофиллина при взаимодействии с эритромицином). Связаны с изменением всасывания, метаболизма, элиминации и фармакодинамики ЛВ.


Нежелательные побочные реакции: непереносимость лекарственных средств, идиосинхразия, аллергические реакции: клинические проявления, медикаментозное купирование анафилактического шока.

Непереносимость – НПР ЛС, связанные с фармакологическими свойствами биологически активных веществ, входящих в состав препарата, и возникающих в субтерапевтических и терапевтических дозах. Может наблюдаться индивидуальная непереносимость любого препарата.

Идиосинкразия – нехарактерные реакции ЛВ, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью. Это генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Встречаются реже, чем аллергические реакции.Частным случаем идиосинкразии является фотосенсибилизация – повышенная чувствительность кожи к УФО-лучам, возникающая при применении доксициклина, ломефлоксацина, спарфлоксацина, препаратов зверобоя. Реакции гиперчувствительности или аллергические реакции – реакции связанные с вовлечением иммунологических механизмов и протекающие с повреждением тканей организма.

•Причиной аллергических реакций являются аллергены – антигены, вызывающие развитие аллергических реакций. Аллергены могут быть полноценными и неполноценными. Полноценные аллергены изначально обладают антигенными свойствами. Неполноценные аллергены или гаптены сами не обладают антигенными свойствами, но приобретают их после связывания с белками организма. При этом большинство ЛВ является гаптенами, а свойствами полноценных аллергенов обладают вакцины и сыворотки. наиболее часто вызывают развитие аллергических реакций. Возникают: 1. анафилактический шок. Симптомы развиваются практически моментально после введения ЛВ. Механизм развития связан с высвобождением большого количества гистамина, который вызывает снижение периферического сопротивления сосудов, приводящее к прогрессирующему снижению артериального давления. Признаки: Кожа-зуд ,гиперемия, крапивница, ангионевротический отек.Глаза-зуд ,избыточное отделение. Дыхательная система-ринит кашель, дисфония, отек гортани, бронхоспазм, густой слизистый секрет Сер.-сос. Система-сначала – тахикардия, затем – брадикардия,прогрессирующее снижение АД,аритмия,коллапс или шок,остановка сердцаЖКТ-ТошнотаДиареяРвотаВздутие животаСпазм

купирование анафилактического шока: •В/сердечное введение адреналина• В/венная инъекция глюкокорткоидов •Введение гистаминоблокаторов• Инъекция короткоживущих сердечных гликозидов• При развитии отека легких – введение аминофиллина, при необходимости – искусственная вентиляция легких

 

Нежелательные побочные реакции: лекарственная зависимость (психологическая, физическая), синдром отмены, толерантность (тахиорилаксия), мутогенные, тератогенные, канцерогенные эффекты.

Под лекарственной зависимостью понимают психическое и (иног­да) физическое состояние, характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают настоятельную потреб­ность в постоянном или периодическом приёме определённых ЛС для того, чтобы испытать его действие на психику или избежать непри­ятных симптомов, возникающих без приёма этого ЛС. Лекарствен­ная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Ха­рактерно одновременное развитие толерантности.

• Синдром психической зависимости — состояние организма, харак­теризующееся патогической потребностью в приёме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений психи­ки или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без явлений абстиненции.

• Синдром физической зависимости — состояние, характеризующе­еся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС, обладающих наркотическим эффектом.

Синдром отмены – сложный комплекс явлений, возникающих после резкого прекращения приема ЛС. Характерен для глюкокортикоидов, клонидина, в-адреноблокаторов, барбитуратов, бензодиазепины, непрямые антикоагулянты, Н2-гистаминоблокаторы.

Толерантность (привыкание) – ослабление действия ЛС при его повторном применении. Очень быстро развивающуюся толерантность называют тахифилаксией.Мутагенные эффекты. Тератогенные эффекты. Канцерогенные эффекты наиболее часто вызывают анаболические стероиды, контрацептивы, метотрексат, изотопы йода.ЛСмогут обладать ТЕРАТОГЕННОСТЬЮ, то есть таким повреждающим влиянием на дифференцировку тканей и клеток, которое приводит к рождению детей с разными аномалиями. КАНЦЕРОГЕННОСТЬ - это способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей. Эстрагены способствуют развитию рака молочной железы у женщин в детородном возрасте.


Взаимодействие лекарственных средств, терапевтически целесообразное (суммация, потенцирование, аддитивное действие), терапевтически нецелесообразное.

При совместном применении нескольких лекарственных средств может наблюдаться их взаимодействие, т.е. наличие эффектов, отличных от тех, которые наблюдаются при назначении этих препаратов в качестве монотерапии. Взаимодействие ЛС возможно не только с другими ЛС, но и с пищей, растительными препаратами.Лекарственное взаимодействие может быть:

терапевтически нецелесообразным:•Ослабляющим или нивелирующим основной эффект•Увеличивающим вероятность побочных реакцийтерапевтически целесообразным:•предупреждающим или нивелирующим развитие побочных эффектов•усиливающим терапевтический эффект (синергизм):

1.суммация – наличие аддитивных эффектов при совместном применении ЛВ (в этом случае эффект от совместного применения А и В = сумме А+В)2.потенцирование – случай, когда эффект от совместного применения превосходит сумму эффектов каждого из них А и В > А+В3.аддитивное действие – случай, когда эффект от их совместного применения превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов А и В < А+В

Виды лекарственных взаимодействий. Фармацевтическое лекарственное взаимодействие.

1.фармацевтическое Связанное с физико-химическими взаимодействиями ЛВ вне организма, 2.Фармакокинетическое, связанное с изменением фармакокинетических характеристик ЛВ 3.Фармакодинамическое, связанное с изменением эффектов препаратовФармацевтическое лекарственное взаимодействие

Может наблюдаться еще до их введения в организм, или непосредственно в месте их введения. Оно обычно является результатом физико-химических реакций. При этом могут образовываться нерастворимые соединения, изменяться цвет, запах и фармацевтические свойства ЛВ.Кислые растворы не могут использоваться в качестве основы для ЛВ, являющихся слабыми кислотами (ампициллин, аспирин, варфарин, фуросемид, бензилпенициллины, гепарин, аминофиллин). В щелочной среде частично распадаются сердечные гликозиды. Несовместимость ЛС в инфузионных растворах:1.аминогликозиды + пенициллины;2.гепарин + антибиотики, симпатомиметики, глюкокортикоиды;3.аскорбиновая кислота + многие ЛС 4.новокаин + ампициллин, цефалоспорины III;5.глюкоза + аминофиллин (эуфиллин)

Предупреждения:•Не добавлять ЛС к крови, растворам аминокислот, жировым эмульсиям•Наиболее надежны растворы, содержащие одно ЛС•Взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора•Наиболее индифферентные растворители для ЛС: вода для инъекций, изотонический раствор NaCl

 


Фармакодинамическое взаимодействие: понятие, механизмы.

•Конкуренция из-за рецепторов. У больного с глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитика может привести к резкому повышению внутриглазного давления

•Влияние на синаптическую передачу. Резерпин приводит к истощению запасов катехоламинов, разрушающихся моноаминооксидазой. Если одновременно с резерпином назначить ингибиторы моноаминооксидазы, то нарушиться метаболизм катехоламинов.

•Взаимодействие эффектов ЛС, если они вызывают противоположные эффекты

В ряде случаев фармакодинамические взаимодействия ЛВ могут приводить к развитию НПР: Миорелаксанты,Аминогликозиды -Усиление курареподобного эффектаОпиоиды, Нейролептики-Угнетение деятельности дыхательного центраТрициклические антидепрессанты,Адреномиметики-Гипертонический криз

Трициклические антидепрессанты,М-холиноблокаторы-Задержка мочиПетлевые диуретики,Аминогликозиды-Ототоксичностьβ-адреноблокаторы Галотан- Экстрасистолия

 

Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ осуществляется на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами в виде конкуренции за него или изменения кинетики ЛС на уровне рецепторов; за счет влияния на медиаторы; взаимодействие эффектов ЛС.

В зависимости от конечного результата выделяют следующие варианты:

1. Синергизм (сенситизация, аддитивное действие, суммация, потенцирование)

2. Антагонизм

3. Индиффиренция

ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПО КОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ.

1.суммация – наличие аддитивных эффектов при совместном применении ЛВ (в этом случае эффект от совместного применения А и В = сумме А+В)2.потенцирование – случай, когда эффект от совместного применения превосходит сумму эффектов каждого из них А и В > А+В3.аддитивное действие – случай, когда эффект от их совместного применения превосходит их действие в качестве монотерапии, но меньше суммы их эффектов А и В < А+В

Синергизм ЛВ – потенцирование риска !!!

  1. Глюкокортикоиды и бифосфонаты (алендрониевая кислота) – потенцируется риск гастродуоденопатии
  2. Антипсихотические средства (производные фенотиазина - галоперидол) потенцируют угнетение ЦНС индометацином – сонливость, кома.

Антагонизм ЛВ (на примере НПВС)

1. С другими НПВС :

• конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ

(«маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные»)

2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналоприл)

• антагонизм по влиянию на величину АД

• повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак)

3. С b-адреноблокаторами и антагонистами Са2+ (неселективные - по гипотензивному эффекту)

СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ

Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС.

Адреномиметики + И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз).

И-МАО + другие антидепрессанты.

Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ.

ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ

Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность)

+ Фуросемид (ото…).

Рифампицин + Изониазид (гепато…)

Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…)

Наркотик + Нейролептик (нейро….)

Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА).

ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…).


Возрастные аспекты клинической фармакологии: особенности фармакокинетики у детей.

В жизни ребенка выделяют несколько периодов( фармакокинетика и фармакодинамика ЛС существенно отличаются): антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. после 5 лет.

Всасывание ЛВ в первые часы после рождения: рН желудочного сока обычно колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0.

Лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере влияет на этот процесс.

Опорожнение кишечника у новорожденных медленное и нерегулярное, чем у взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. В кишечнике содержится низкое количество микроорганизмов.

Соответственно биодоступность одних ЛВ повышается, т.к. препараты не разрушаются, напр., пенициллина, а других уменьшается (барбитураты, налидиксовая кислота). В целом у детей в первые 6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.Парентерально лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее внутримышечногоВодорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за счет преципитации в месте инъекции. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его в капилляры.

Связывание с белками и распределение лекарственных веществ Связывающая способность белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка, что повышает возможность развития токсических эффектов ЛВ.

Биотрансформация лекарственных веществ.у новорожденных скорость окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое, поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их выведение в неизмененном виде

Выведение лекарственных средствБольшинство ЛВ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее интенсивно, чем у взрослых.Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления.

(шпора)

Детский возраст

ФК-этапы

Сниженная секреция соляной кислоты в желудке. Интенсивная перистальтика кишечника. Нестабильность кровотока (при внутримышечном введении ЛС).

Интенсивное трансдермальное всасывание

Всасывание

Высокое относительное содержание воды в организме. Повышенная проницаемость гистогематических барьеров. Низкий уровень белков плазмы и слабая их связывающая способность

Распределение

Низкий уровень печеночного метаболизма ЛС. Нарушение процесса коньюгации

Метаболизм

Низкий уровень клубочковой фильтрации, канальцевой секреции

Выведение


Возрастные аспекты клинической фармакологии у детей: фармакодинамические особенности, расчет доз.

В жизни ребенка выделяют несколько периодов, во время которых фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств существенно отличаются: антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1 года до 3 лет. После 5 лет.В первые часы после рождения рН желудочного сока колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Гипохлоргидрия (рН больше 4,0) отмечается у 19% новорожденных недельного возраста, 16% — 2-недельного возраста и 8% — 3-недельного возраста, кислым содержимое желудка становится после 2-х лет.Механизм действия некоторых лекарственных веществ у новорожденных (в том числе у недоношенных) и детей первых лет жизни имеет определенные особенности. У детей старше 3-5 лет фармакодинамика большинства препаратов не отличается от таковой у взрослых. Различия в фармакодинамике связаны с медленным созреванием рецепторных систем у детей в ранний период жизни. Примером может служить выраженнаягиперкатехоламинемия, развивающаяся у новорожденных и не приводящая к неблагоприятным последствиям, что можно объяснить недоразвитием b-адренорецепторов, блокадой их аденозином или извращенной реакцией на простагландины. Известно, что некоторые антагонисты кальция, которые широко используются у взрослых для купирования пароксизмальной тахикардии, у новорожденных могут вызывать тяжелые побочные реакции (шок, артериальная гипотония, асистолия).

Расчет доз ЛВ у детей

Доза реб/сут = (доза взросл/70) х m ребенка (кг)

Доза реб/сут = (доза взросл/24) х число лет ребенка или 1/20 дозы взрослого х число лет ребенка

Доза реб/сут = 1,4 х поверхность тела, кв.м/1,8 кв.м х взрослая доза

Для сильнодействующих и ядовитых веществ используются дозы:

12-13 лет – как взрослому

6-7 лет – ? дозы взрослого

К особенностям фармакодинамики крайних возрастных групп можно отнести:

1) повышение чувствительности организма к большинству ЛС;

2) парадоксальное действие ряда ЛС;

3) изменение числа активных рецепторов и их чувствительности к ЛС.


Возрастные особенности фармакокинетики у пожилых.

У пожилых наблюдается функциональная перестройка ЖКТ, что приводит к нарушению или задержке абсорбции ЛВ. рН желудочного сока увеличивается, однако наиболее важное значение имеют замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника у лиц пожилого возраста. Это приводит к замедлению скорости всасывания и, соответственно, замедлению наступления терапевтического действия. Вместе с тем запоры могут способствовать увеличению полноты всасывания ЛВ. Объем распределения водорастворимых ЛВ уменьшается, что связано со снижением мышечной массы у пожилых. В тоже время объем распределения жирорастворимых ЛВ увеличивается из-за увеличения прпорции жировой тками в общей массе тела. У пожилых отмечено снижение концентрации альбумина на 10-20%.

В некоторых исследованиях показано, что происходят изменения в связывании белков с препаратами-кислотами. Биодоступность ЛВ с высоким пресистемным метаболизмом повышается: лидокаин, пропранолол, лабетолол Возрастные изменения печени (атрофия пареним, снижение активности микросомальных ферментов), почек (атрофия почек, уменьшение количества активных клубочков, структурные изменения клубочков и базальной мембраны канальцев), почечного и печеночного кровотока определяют снижение скорости выведение ЛВ. Происходит снижение почечного клиренса креатинина даже без заболеваний почек

(шпора)

ФК-этапы

Пожилой возраст

Всасывание

Атрофия слизистой и снижение кровотока в ЖКТ. Снижение секреции соляной кислоты в желудке. Снижение моторики ЖКТ. Низкий уровень кровотока в мышцах (при внутримышечном введении ЛС)

Распределение

Снижение уровня белков плазмы. Относительное увеличение жировой ткани в организме. Ухудшение кровотока в органах и тканях. Снижение относительного содержания воды и мышц в организме

Метаболизм

Снижение кровоснабжения печени, ее белоксинтезирующей и дезинтоксикационной функции, активности микросомальных ферментов

Выведение

Снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой секреции


Особенности фармакокинетики при беременности и лактации

При длительномвоздействии ЛС, находящиеся в молоке матери, особенно ЛС с узким терапевтическимдиапазоном, могут оказать на ребёнка побочное действие. Ряд ЛС (например, воздействующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабжения молочной железы) может уменьшить или даже прекратить лактацию. Переход ЛС в молоко сопровождается связыванием с белками и жировыми каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови в молоко — диффузия, пиноцитоз и апикальная секреция.Неионизированные молекулы, особенно с небольшой молекулярной массой, легко переходят в молоко, а ионизированные и прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи большей степени, чем слабые кислоты, накапливаются в молоке, имеющем более низкий рН, чем плазма. Для уменьшения поступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью. ЛС с высокойжирорастворимостью легко проникают в молоко.

Поступающее в организм новорождённого вместе с молоком количество ЛС составляет бычно1-2% от дозы, принятой матерью. Поэтому большинство из них относительно безопасно для ребёнка (нельзя исключить возможности сенсибилизирующего действия ЛС), однако существуют ЛС, противопоказанные для назначения кормящим матерям, а при необходимостиих назначения кормление грудью следует прекратить. Лекарственные препараты, влияющие на секрецию молока

Угнет секрецию: эстрогены ,прогестерон, леводопа, этанол, эфедрин. Усиливающие секрецию: окситоцин и его производные, никотиновая, аскорбиновая, глутаминовая кислоты, тиамин, пиридоксин, пирроксан, церукал, теофиллин, токоферол, допегит.

Противопоказаны Соли золота, соли лития. индометацин, левомицетин, тетрациклин, большинство не­прямых антикоагулян­тов, йодиды, эстрогены в больших дозах, проти­воопухолевые препара­ты, атропин, эрготамин, витамины А и D в больших дозах.

Легко проходят через плаценту:

- гормональные препараты стероидной структуры (диэтилсильбестрол и др.)

- антибиотики (стрептомицины, тетрациклины)

- сульфаниламиды

- анальгетики (морфин и др)

- антикоагулянты

ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (США)

А- проведены полноценные клинические исследования, препарат безопасен;

В- в опытах на животных препарат безопасен, но клинические испытания не завершены;

С - в опытах на животных препарат токсичен, клинические испытания не завершены, но польза может преобладать над риском;

D — имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

Х — испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственного средства у беременных, превышает потенциальную пользу.

АБСОЛЮТНО ПРОТИВОПОКАЗАННЫЕ ЛС (ГРУППА Х)

1. Аминоптерин – множественные аномалии

2. Андрогены – вирилизация, аномалии

3. Стрептомицин – глухота

4. Экстрогены – врожденные дефекты, феминизация

5. Йод 131 – кретинизм, гипотиреоз

6. Метилтестостерон – мускулинизация

7. Прогестины – мускулинизация

8. Талидомид – дефекты развития

9. Ретиноиды (аналоги вит.А), вит. А в дозах > 10000 МЕ в сутки – аномалии, недоразвиия

 


Фармакоэпидемиология. Определение, задачи, основные методы исследования и понятия.

Фармакоэпидемиология – наука, изучающая использование и эффекты лекарств на большом числе людей. Для осуществления таких исследований фармакоэпидемиология использует ресурсы фармакологии и эпидемиологии и таким образом может трактоваться как наука, объединяющая эти дисциплины.

фармакоэпидемиология — составляющая часть фармакоэкономики, которая исследует безопасность и риск лекарственных средств, представленных на рынке, на группе больных, далее результаты экстраполируются на общую совокупность (популяцию).

Фармакоэпидемиология изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяции или больших групп людей для рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС. Интерес к фармакоэпидемологическим методам исследования был связан с определенными ограничениями в технологии проведения рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности ЛС.

Задачи фармакоэпидемиологических исследований:

1. Уточнение информации об эффективности ЛС, полученной в ходе рандомизированных клинических исследований;

2. Выявление новых, ранее неизвестных эффектов ЛС и определение взаимосвязи этих эффектов с приемом ЛС;

3. Оценка частоты и риска развития выявленных эффектов в популяции;

4. Изучение существующих моделей использования ЛС.

Фармакоэпидемические методы по дизайну, как правило, являются не экспериментальными. По источнику получаемой информации они могут быть описательными и аналитическими, по отношению ко времени- проспективными, ретроспективными и одномоментными.

Описательные исследования

Из всех эпидемиологических методов описание случая считается наименее достоверным, так как не позволяет установить причинно-следственную связь симптомов с приемом ЛС. Однако описание случая служит источником научных гипотез и предпосылкой для проведения дальнейших исследований. Исследование серии случаев- сообщение о группе сходных клинических случаев у пациентов, принимавших определенный препарат. Серия одинаковых случаев повышает вероятность взаимосвязи явления с приемом ЛС.

Аналитические исследования в отличии от описательных предусматривают контрольную группу, что позволяет выявить и количественно оценивать связь между применением ЛС и определенными социально значимыми параметрами (заболеваемость, смертность и т.д.). Исследование использования ЛС оценивают количественные и качественные аспекты применения ЛС с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий. К качественным исследованиям использования ЛС относят обзор использования ЛС и программу оценки использования ЛС.

Обзор использования ЛС - предназначен для анализа обоснованности и адекватности применения ЛС. Критериями оценки в обзоре использования ЛС являются показания к назначению, рациональность выбора и режима их применения, необходимость наличия эквивалентных по эффективности ЛС с лучшим профилем безопасности.

Программа использования ЛС - Долгосрочный проект, состоящий из нескольких этапов: сбор, анализ и интерпретация данных об использовании ЛС, разработка комплексной программы по рационализации использования ЛС, контроль эффективности проведенных мероприятий путем повторного анализа данных об использовании ЛС.

(это сборная инфа из интернета, т.к в шпорах очень мало)


Лекарственная токсикология. Основные клинические синдромы острых отравлений лекарствами. Основные клинические синдромы острых отравлений лекарствами. Специфические антидоты.

Лекарственная токсикология. - раздел фармакологии, который изучает токсические эффекты этих средств. Однако сейчас более правильно говорить о нежелательных реакциях организма человека на лекарства.

Все нежелательные эффекты или реакции можно подразделить на 2 типа:

1) нежелательные реакции, связанные:

а) с передозировкой лекарств

б) с отравлениями;

2) токсические реакции, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.

Особенно часто передозировка возникает при приеме лекарственных средств, имеющих малую широту терапевтического действия. Антагонисты широко используют при острых отравлениях. Например, атропин при отравлениях антихолинэстеразными средствами, ФОС; налорфин - при отравлении морфином и т. д. Для специфического лечения больных с отравлениями химическими веществами эффективна антидотная терапия. Антидоты называют средства, применяемые для специфического связывания яда, нейтрализующие, инактивирующие яды либо посредством химического или физического взаимодействия.


Гипертоническая болезнь. Определение. Классификация. Этиология. Основные симптомы. Принципы лечения.

 

Гипертоническая болезнь - хронически протекающее заболевание неизвестной этиологии с наследственной предрасположенностью, возникающее вследствие взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды, характеризующееся стабильным повышением артериального давления при отсутствии органического поражения регулирующих органов и систем.

 

Классификация по уровню артериального давления:

Оптимальное < 120 < 80

Нормальное < 130 < 85

Высоко нормальное 130-139 85-89

Гипертензия

   1 степень 140-159 90-99

   2 степень 160-179 100-109

   3 степень > 180 > 110

Изолированная систолическая > 140< 90

 

Этиология:

1) Генетические факторы

• Патология генов РААС

• патология амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов, ↓ количества нефронов и ↓ экскреции Na

• синдром кажущейся избыточности минералокортикоидной активности

• Гиперальдостеронизм

• Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы

2) Факторы внешней среды

• Чрезмерное потребление соли

• Курение

• Злоупотребление алкоголем

• Ожирение, окружность талии:

– у мужчин - более 102 см,

– у женщин – более 88 см

• Повышение уровня глюкозы крови натощак более 5,6-6,9 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет

• Психоэмоциональный стресс

• Гиподинамия

Клинические проявления гипертонической болезни:

1. Церебральный синдром:

• Головная боль

• Шум в ушах, мелькание «мушек», пелена перед глазами

• Головокружение

2. Кардиальный синдром:

• Боль в области сердца

• Сердцебиения, перебои

• Одышка

3. Астенический синдром

 

Принципы лечения:

Принципы немедикаментозной терапии

· Прекращение курения.

· Снижение избыточной массы тела.

· Уменьшение употребления поваренной соли.

· Уменьшение потребления алкоголя.

· Комплексная коррекция диеты. Следует увеличить количество овощей и фруктов, продуктов, богатых калием, магнием и кальцием, рыбы и морепродуктов, ограничение животных жиров.

· Увеличение физической активности. Рекомендуется быстрая ходьба, плавание в течение 30-45 минут 3-4 раза в неделю. Изометрические нагрузки (атлетизм)

Принципы медикаментозной терапии

· начало лечение с минимальных доз одного препарата;

· переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте терапии (после увеличения дозы первого препарата) или плохой переносимости. Интервал между ступенями не должен быть менее 4 недель, если только не требуется более быстрое снижение АД;

· использование препаратов длительного действия для достижения 24-часового эффекта при однократном приеме;

· использование оптимальных сочетаний препаратов (диуретик + бета-блокатор, диуретик + ингибитор АПФ, антагонист кальция (дигидропиридины) + бета-блокатор, антагонист кальция + ингибитор АПФ, альфа-блокатор + бета-блокатор);

· лечение должно быть постоянным. Курсовой прием препаратов недопустим;

· при эффективном контроле АД минимум в течение 1 года можно постепенно уменьшить дозы и количество препаратов.

 

Основные группы гипотензивных препаратов

1) Диуретики (гипоиазид, индапамид, ксипамид)

2) Бета адреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, надолол)

3) Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин)

4) Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл)

5) Блокаторы АТ1 рецепторов (лазартан, валзартан, ирбесартан)

6) Другие группы препаратов

· Альфа адренобокаторы - центрального действия (клофелин, резерпин и др).


Клиническая фармакология бета-адреноблокаторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

b-адреноблокаторы

Классификация

1. b-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:

а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.);

б) b1-селективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).

2. b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:

а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.);

б) b1-селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).

 

Фармакокинетика БАБ

Липофильные

пропранолол

бетаксолол

карведилол

Жироводо-растворимые

пиндолол

ацебуталол

Гидрофильные

надолол

атенолол

бисопролол

↑ абсорбция

↑ связь с белками плазмы проникают через ГЭБ

↑ пресистемный метаболизм

Биотрансформация изоферментом 2D6

Частично метаболизируютя в печени (40-60%)

Частично выводятся почками

↓ абсорбция

↓ связь с белками плазмы

не проникают через ГЭБ

не подвергаются метаболизму

выводятся почками

Фармакодинамика БАБ

Кардиальные эффекты:

• Отрицательный хронотропный эффект

• Отрицательный дромотропный эффект

• ↓ коронарный кровоток

Некардиальные эффекты:

• Влияние на почечную гемодинамику

• ↓ периферического кровотока

• ↑ ХС ЛПОНП и ТГ, ↓ ХС ЛПВП

• маскируют симптомы гипогликемии

Побочные эффекты БАБ

Кардиальные

• брадикардия (<50)

• синдром слабости синусового узла

• Артериальная гипотония (<100)

• Усугубление проявлений сердечной недостаточности

• Синдром отмены

Некардиальные

• Бронхоспазм

• гипогликемия при сахарном диабете I типа

• Отрицательное действие на липидтранспортную систему: ↑ ХС ЛПОНП и ТГ, ↓ ХС ЛПВП

• Нарушение половой функции

• Усиление проявлений перемежающейся хромоты

• Желудочно-кишечные расстройства

Противопоказания

• брадикардия (<50)

• Артериальная гипотония (<100)

• Обострение ХСН (отек легких)

• PQ>0,24

• АВ-блокада 2-3 степени без функционирующего искусственного водителя ритма

• БА или сохраняющаяся бронхообструкция при ХОБЛ

• Феохромоцитома без одновременного приема α-адреноблокаторов


Клиническая фармакология блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

КлассификацияБКК

первое поколение

• Дигидропиридины - нифедипин.

• Бензотиазепиновые - дилтиазем,

• Фенилалкиламиновые – верапамил, галлопамил

второе поколение

• Дигидропиридины – никардипин, исрадипин, фелодипин SR, нитрендипин

• Бензотиазепиновые - дилтиазем SR

• Фенилалкиламиновые – верапамил SR

третье поколение

Дигидропиридины – амлодипин, лацидипин, лерканидипин

 

Фармакокинетика БКК

• Липофильны

• высокий пресистемный метаболизм

• невысокая биодоступность:

>50% - амлодипин, нифедипин SR

30-50% - дилтиазем

<30% - остальные препараты

• Степень связи с белками – высокая

• биотрансформацию преимущественно в печени изоферментом цитохрома Р450 3А4

• Прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (грейпфрутовый сок, азолы, ранитидин, эритромицин, фторхинолоны,) - ↑ АД

• Т1/2: амлодипин > лацидипин > нисолдипин > нитрендипин > ретардные формы препаратов первого поколения

• Выведение препаратов: почками и ЖКТ

Побочные эффекты БКК

Связанные с вазодилатацией (характерны для препаратов дигидропиридинового ряда):

• Головная боль

• Головокружение

• Покраснение лица

• Тахикардия

• Гипотония

• Тибиальные отеки

 

Кардиальные (для верапамила, дилтиазема):

Отрицательный инотропный эффект

Отрицательный хронотропный эффект

Отрицательный дромотропный эффект

 

Побочные эффекты со стороны ЖКТ:

Тошнота

Нарушения стула

Признаки гепатотоксичности, анорексия, сухость во рту

Противопоказания

• беременность (допустимо в поздние сроки), лактация

• выраженная артериальная гипотония

• острый инфаркт миокарда

• выраженная систолическая дисфункция

• выраженный стеноз аортального клапана (дигидропиридины)

• геморрагический инсульт (дигидропиридины)

• синдром слабости синусового узла (верапамил)

• атриовентрикулярная блокада 2-3 степени (верапамил)


Классификация средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Препараты, влияющие на РААС

• Ингибиторы АПФ

• Блокаторы рецепторов 1 типа ангиотензина II

• Прямой ингибитор ренина – алискирен (Расилез)

Классификация ИАПФ

По химическому строению:

• С сульфгидрильной группой – каптоприл, зофеноприл

• С карбоксильной группой – эналаприл, рамиприл и др

• Фосфинильной группой – фозиноприл

• Гидроксаминовой группой – идраприл

По продолжительности эффекта:

• средней продолжительности действия – каптоприл

• пролонгированного действия – эналаприл и др.

По фармакокинетическим свойствам:

• Изначально представляющие метаболически активную форму, затем подвергаются метаболизму:

1. Липофильные: каптоприл, алацеприл

3. Гидрофильные: лизиноприл, церонаприл

• Пролекарства:

2. Почечный клиренс:

эналаприл, хинаприл, беназеприл, цилазаприл, периндоприл, рамиприл, зофеноприл,

2а Почечный и печеночный клиренс:

спираприл, фозиноприл, трандалоприл

 

Фармакокинетика ИАПФ

Препарат

Влияние пищи на абсорбцию

Нач эфф,ч

Т мах, ч

Мах эффект

Т1/2, ч

Прием/

сут

Беназеприл

Нет

1

1,5

2-4

22

1

Каптоприл

↓ до 40%

1,2-0,3

1

1

2

2-3

Эналаприл

Нет

1

4

4-6

6-35

1-2

Фозиноприл

↓скорости

1

3

3-6

12

1

Лизиноприл

Нет

1

7

6

13

1

Моэксиприл

Значительное увеличение

1

1,5

3-6

2-10

1

Хинаприл

↓ скорости

1

2

2-4

2

1-2

Рамиприл

↓ скорости

1-2

3

3-6

24-50

1-2

Трандалоприл

↓ скорости

2

4

6-8

16-24

1

 

Фармакодинамика ИАПФ

Гемодинамические эффекты

- ↓ ОПСС в связи с прямым вазодилатирующим эффектом

- ↓ давление наполнения левого желудочка

- минутный объем крови не меняется

- ЧСС не меняется

- почечный кровоток ↑

- церебральный кровоток не изменяется

- диастолическое давление нормализуется

Метаболические эффекты:

• липидный профиль не меняется, м.↑ уровень ЛПВП

• ↓ уровень мочевой кислоты

• концентрация калия не меняется (↑ только при ХПН)

↓ риска развития сердечно-сосудистых заболеваний:

• защита сердца: снижение пред- и посленагрузки, уменьшение массы ЛЖ, улучшение ремоделирования миокарда, ↓ симпатической стимуляции

• защита сосудов: прямое антиатерогенное действие, антипролиферативное и антимиграционное действие, ↓ синтеза коллагена

Побочные эффекты ИАПФ

• Артериальная гипотензия

• Упорный сухой кашель

• Ангионевротический отек

• Нарушение функции почек, протеинурия

• Гиперкалиемия

• холестатическая желтуха

• Тромбоцитопении, лейкопения, нейтропения

 

Противопоказания

• САД 30 от исходного

• ХПН

• Двусторонний стеноз почечных артерий

• ГЧ к ЛС этой группы (включая ангионевротический отек)

• при беременности

– тяжелая обструкции выносящего тракта ЛЖ


Клиническая фармакология блокаторов рецепторов ангиотензина II. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

К этой группе препаратов относят лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Идентифицировано два основных подтипа рецепторов ангиотен-зина II — типа 1 и типа 2. Физиологические эффекты ангиотензина II, реализующиеся через стимуляцию рецепторов типа 1, — сужение сосудов и повышение АД, увеличение реабсорбции Na+ в почечных канальцах, секреции альдостерона, адреналина, ренина, ремодели-рование сосудистой стенки и миокарда, активация симпатической нервной системы и др. Избирательная блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и способствует регрессу гипертрофии миокарда и улучшению диасто-лической функции сердца. Рецепторы типа 2 представлены в голов­ном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорасширяющем эффек­те, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза.

Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II

В клинической практике применяют селективные блокаторы ре­цепторов типа 1 ангиотезина II. Это непептидные соединения, по химической структуре подразделяемые на следующие основные груп­пы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические со­единения (валсартан).

Фармакокинетика

Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, вал­сартан, ирбесартан, телмисартан) и пролекарства (кандесартан). Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные метаболиты способны блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или не­конкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и ак­тивный метаболит лозартана ЕХР-3174). Некоторые показатели фар-макокинетики препаратов этой группы представлены в табл. 12-31.

Показания и режим дозирования

Препараты этой группы назначают при артериальной гипертен-зии. Как и ингибиторы АПФ, они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической нефропатией, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Их также применяют для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ вызывают кашель.

Побочное действие и противопоказания

Блокаторы рецепторов типа 1 очень редко вызывают побочные эффекты. Все нижеперечисленные побочные эффекты отмечают лишь в единичных случаях.

• Со стороны ССС — ортостатические реакции, сердцебиение.

• Со стороны ЖКТ — диарея, диспепсия, тошнота.

• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, астения, деп­рессии, судороги.

• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемогло­бина.

• Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит.

• Аллергические реакции.

• Со стороны костно-мышечной системы — миалгии, боли в спине, артралгии.

• Гиперкалиемия, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Препараты этой группы противопоказаны при беременности, ги-перкалиемии, индивидуальной непереносимости. Телмисартан так­же противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками.


Классификация гипотензивных средств. Клиническая фармакология средств центрального действия. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация гипотензивных ЛС:

1. ЛС центрального действия

• Агонисты центральных α2-адренорецепторов и агонисты центральных I1- имидазолиновых рецепторов

2. ЛС влияющие на периферическую нервную систему

• Ганглиоблокаторы

• Симпатолитики

• α-адреноблокаторы (селективные, неселективные)

• β-адреноблокаторы (селективные, неселективные)

• α- и β-адреноблокаторы

3. ЛС миотропного действия (вазодиататоры)

• Блокаторы медленных кальциевых каналов (дигидропиридины, бензотиазепиновые фенилалкиламиновые)

• Вазодилататоры

4. ЛС снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

• Ингибиторы АПФ

• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II

• Прямой ингибитор ренина – алискирен (Расилез)

5. Диуретики

Антигипертензивные препараты центрального действия можно разделить на две основные группы:

1) агонисты a2-адренорецепторов (a-метилдопа, клонидин, гуанабенз, гуанфацин и др.)

2) агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин и др.).

Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных а2-адренорецепторов

Препараты этой группы вызывают следующие фармакологичес­кие эффекты.

• Снижение АД вследствие уменьшения ОПСС, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сердечного выброса; уменьшение содержания катехоламинов в крови.

• Поддержание почечного кровотока при сниженном системном АД.

• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении).

• Задержка Na+ и воды в организме.

• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.

• При закапывании в глаза клонидин снижает внутриглазное давле­ние в результате снижения секреции и улучшения оттока внутри­глазной жидкости, что связано с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием.

Фармакокинетика

• Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ­ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с ин­дивидуальными различиями её всасывания.

• Все препараты подвергаются биотрансформации, причём клонидин, моксонидин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо­па — дополнительно в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуан­фацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие.

Препараты этой группы выводятся преимущественно почками в неизменённом виде или в виде метаболитов. Наибольший Т1/2 име­ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13—14 ч, пожилого до 30 ч).

Показания к применению

1)купирования гипертонических кри­зов

2)благоприятно влияют на обмен глюкозы и увеличивают липолиз

3)Клонидин применяют также при мигрени

4)в психиатрической прак­тике для лечения абстиненции при отмене опиоидов, прекращении употребления алкоголя, курения, а также при шизофрении.

5)клонидин показан для снижения внутриглазного давления у больных с первич­ной открытоугольной глаукомой.

Противопоказания

Все агонисты а2-адренорецепторов противопоказаны при депрес­сии, АВ-блокаде II—III степени, повышенной чувствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж противопоказаны при активных заболеваниях печени, а гуанфацин — при тяжёлой почечной недо­статочности и беременности.

Побочное действие

1)сухость во рту (особенно в первые недели при­ёма),

2)седативное действие, проявляющееся сонливостью, слабостью, нарушениями памяти, снижением умственной работоспособности, депрессией (чаще у пациентов пожилого возраста);

3)заложенность носа,

4)ортостатическая гипотензия,

5)задержка жидкости в организме,

6)сексуальные расстройства.


Клиническая фармакология периферических блокаторов альфа-адренорецепторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация блокаторов a-адренорецепторов

Блокаторы a-адренергических рецепторов разделяют на две основные группы:

1) неселективные (фентоламин, феноксибензамин) ослабляют эффекты катехоламинов как на a1-, так и на a2-адренергические рецепторы

2) a1-селективные. (празозин, доксазозин и др.) избирательно тормозят эффекты катехоламинов на a1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей

Фармакокинетика

• Фентоламин при пероральном приёме имеет низкую биодоступ­ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь.

• Способность препаратов в значительной степени связываться с белками плазмы крови следует учитывать при их назначении, например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени.

• Большинство подвергается биотрансформации в печени и выводится почками и ЖКТ в основном в виде неактив­ных метаболитов, поэтому при нарушении функций почек их дозы можно не корригировать.

• Т1/2 фентоламина и празозина короткий, действие непродолжитель­ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный Т1/2 , и их можно назначать 1—2 раза в сутки.

Показания к применению

1)для длительного ле­чения артериальной гипертензии.

2)для лечения доброкачествен­ной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от пока­зателей АД.

Побочное действие и противопоказания

• Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при приме­нении фентоламина, празозина).

• Эффект первой дозы (при приёме а,-адреноблокаторов), заключа­ющийся в резком снижении АД после первого приёма препарата.

• Ослабление эффекта при курсовом назначении препарата (особен­но неселективных а-адреноблокаторов и празозина). В этом случае необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Док­сазозин не вызывает тахифилаксии.

• по­явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, зало­женность носа, рефлекторная активация симпатической нервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение при­ступов стенокардии.

• Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии.

 

Противопоказаны: при выраженном склеро­зе коронарных сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (осо­бенно неселективные), аортальном стенозе, пороках сердца со снижением диастолического наполнения левого желудочка (особенно празозин), систолической дисфунк­ции левого желудочка, выраженной гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), склонности к ортостатическим реакциям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии).


Клиническая фармакология ганглиоблокаторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, имехин) и средней продолжительности действия (гексаметония бензосульфонат, азаметония бромид).

Фа рма коки нетика

По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия являются четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасывающимися в ЖКТ, плохо проникающими через ГЭБ, но при парентеральном применении эф­фективными.

Показания к применению

Препараты короткого действия применяют главным образом в анестезиологии для управляемой гипотензии и предотвращения вегетативных рефлексов, связанных с операцией.

Иногда их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в акушер­ской практике для лечения нефропатии беременных, эклампсии.

Побочное действие и противопоказания

1)возмож­но развитие резко выраженной артериальной гипотензии вплоть до коллапса.

2)возможны снижение тонуса гладких мышц кишечника и развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, кишечной непроходимости.

3)возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, снижение тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи, особенно у больных с нарушениями уродинамики.

Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов — феохромоцитома.

Ганглиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеро­склерозе, тромбозах, перенесённом в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте.

Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличения риска тромбообразования в связи с вызывае­мым ими замедлением кровотока.


Атеросклероз. Фармакотерапия гиперлипидемий. Классификация гипохолестеринемических средств.

Атеросклероз - хроническое прогредиентное заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов.

Отложения формируются в виде атероматозных бляшек.

Классификация гиполипидемических средств:

I. Препараты, препятствующие всасыванию холестерина в кишечнике

(секвестранты желчных кислот)

1. Анионообменные смолы

Колестирамин - пакеты по 3,0 г, таблетки по 1,5 г.

Колестипол

2. Соединения растительного происхождения

b-Ситостерин, Гуарем - капсулы по 5,0 г

II. Препараты, тормозящие синтез холестерина и триглицеридов в печени

1. Ингибиторы гидрокси-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) Ловастатин, Симвастатин, ПравастатинФлувастатин, Аторвастатин - таблетки по 10 и 20 мг,понижают ХС, ЛПНП, ТГ в крови, повышают уровень ЛПВП

2. Препараты кислоты никотиновой

Кислота никотиновая и ее пролонгированные формы понижают продукцию и высвобождение в кровь ХС и ТГ.

3. Производные фиброевой кислоты (фибраты) Гемфиброзил, Безафибрат, Фенофибрат, Ципрофибрат

активируют липопротеидлипазу, понижают уровень ТГ (ЛПНОП) в крови.

III. Препараты, усиливающие катаболизм и выведение из организма атерогенных липидов

Аципимокс - активатор липопротеидлипазы в жировой ткани, увеличивает скорость катаболизма ЛНПН

Пробукол - ингибитор ПОЛ, угнетает липопероксидацию в стенке сосуда, увеличивает скорость катаболизма ЛНПН

IV. Препараты, повышающие уровень a-липопротеидов (w-3-полиненасыщенные жирные кислоты) Эйканол


Ишемическая болезнь сердца. Определение. Этиология. Факторы риска. Классификация.

 

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – это острое или хроническое, относительное или абсолютное уменьшение кровоснабжения миокарда.

ПРИЧИНЫ ИБС:

1. Атеросклероз (~ 95-98 %)

2. Спазм коронарных сосудов

3. Другие причины (травма, тромбоз)

Факторы риска ИБС (атеросклероза):

1. Необратимые - возраст; пол; генетика.

2. Частично обратимые - гипергликемия;

гипер-b-липопротеидемия;

гипо-a- липопротеидемия.

3. Обратимые - курение; стресс; АД>140/90; избыточный вес; гиподинамия.

4. Внешние - экология; проф. вредности.

Классификация:

1. внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца)

2. стенокардия

3. инфаркт миокарда

4. кардиосклероз постинфарктный

5. недостаточность кровообращения

6. нарушения сердечного ритма

7. безболевая («немая» ишемия)

8. микроваскулярная (дистальная) ИБС

 

Стенокардия напряжения:

1) впервые возникшая

2) стабильная (с указанием функционального класса от I до IV)

3) прогрессирующая стенокардия

 

Функциональная классификация стенокардии

· I функциональный класс: возникновение болей при интенсивной или длительной нагрузке

· II функциональный класс: при обычной ходьбе на расстояние >500м, при подъеме >1этажа

· III функциональный класс: при обычной ходьбе на расстояние 100-500м, при подъеме на 1этаж

· IV функциональный класс: появление болей в покое

 

Антиангинальные средства:

1) Нитраты

2) Бета-адреноблокаторы

3) Антагонисты кальция


Клиническая фармакология нитратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Нитрозовазодилятаторы - это лекарственные средства, из которых в неповрежденном эндотелии сосудов образуется ОКСИД АЗОТА (NO, эндотелиальный релаксирующий фактор).

I. Органические нитраты (синтез NO при участии SH-групп)

1. Нитроглицерин

Короткодействующие формы (через 2-3 минуты, длится 10-60 минут)

· таблетки для сублингвального приема (500 мкг)

· капсулы (1 мг)

· раствор (0,1-1%)

Пролонгированные формы (через 10-15 минут, длится 1-6 часов)

· Пероральные пролонгированные формы: Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак (2,6 - 6,4 мг)

· Буккальные пролонгированные формы (!): Тринитролонг (1-2 мг)

· Пластыри и диски: Депонит, Нитродерм ТТS

· Накожные пролонгированные формы (6-24 часа): Нитро-мазь, Мазь нитробид, Мазь нитронг

2. Изосорбид динитрат (1-6 часов, эталонный препарат для приема внутрь). Аэросонит, ТД-спрей Изо Мак, Изодинит.

Пролонгированные формы (6-24 часа): Нитросорбид (20 мг), Изо Мак, Изокард, Изокет, Кардикет, Динитросорбилонг (букк.)

3. Изосорбида-5-мононитрат (акт. метаболит И-Д)

Пролонгированные формы (6-24 часа): Монизол, Моносан, Моночинкве, Оликард, Эфокс

4. Пентаэритритила тетранитрат

Пролонгированные формы (4-6 часов): Пенталонг, Эринит

II. Нитратоподобные средства

· Нитропруссид натрия

· (для внутривенного медленного введения)

· Амилнитрит (только в военной медицине)

· Молсидомин (синтез окиси азота без участия SH-групп)

· Диласидом, Корватон, Сиднофарм

· Никорандил (также - активатор калиевых каналов)

· Нитрозотиолы (в стадии изучения)

Фармакодинамика:

Влияние на коронарное кровообращение:

• нитраты оказывают мощное коронаровазодилатирующее действие на крупные ветви, по-видимому, только при нарушенной функции эндотелия (атеросклероз), поэтому их эффект стали называть "заместительным", т.е. подобным эффекту эндогенного "фактора релаксации эндотелиального происхождения", структурно напоминающий окись азота (NO);

• антиагрегационная активность, вероятно связанная также с ФРЭП;

• способствуют улучшению коллатерального кровотока за счет расширения и увеличения количества действующих коллатералей;

• перераспределяют коронарный кровоток в сторону субэндокардиальных отделов;

Влияние на гемодинамику. Венозная дилатация приводит к: снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка, уменьшению размеров сердца; снижению напряжения стенки миокарда, укорачивается период изгнания, уменьшению ударного объема.

Влияние на потребность миокарда в кислороде: уменьшение конечно-диастолического и систолического давлений (пред- и постнагрузки) - приводит к снижению потребления кислорода миокардом.

Другие свойства: проявляют антиоксидантное действие; снижают вероятность развития аритмий по типу re-entry; оказывают фибринолитическое действие; предотвращают коронароспастические реакции.

Противопоказания к применению нитратов:

Абсолютные: аллергическая реакция на нитраты; повышенная чувствительность к нитратам; гипотензия и некорректированная гиповолемия (САД ниже 100 мм рт.ст); шок; левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением левого желудочка (КДД ЛЖ); острый инфаркт миокарда с низким КДД ЛЖ; перикардиальная констрикция и тампонада сердца; неадекватная церебральная перфузия;

Относительные: склонность больного к ортостатическим нарушениям; повышенное внутричерепное давление;

ассиметрическая гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелый аортальный или митральный стеноз; выраженная закрытоугольная глаукома.

Побочные явления:

• Головная боль (нитратная боль) - связана с расширением мозговых сосудов, чаще проходит при продолжении приема нитратов. Рекомендуется комбинация нитратов с ментолом (капли Вотчала), предварительное применение 40 мг анаприлина или 10 мг коринфара под язык за час до приема нитрата.

• Шум в ушах.

• Тошнота, рвота.

• Гипотония (более чем на 10-15 мм рт.ст от исходного). При выраженной гипотонии может ухудшаться коронарный кровоток, возможно появление симптомов церебральной недостаточности.

• Ортостатический коллапс. Оптимально применение нитратов в положении сидя, но не лежа. Предшествующий прием алкоголя, диуретиков, жара - повышаю риск данного осложнения.

• Тахикардия (более, чем на 10-12 уд/мин от исходного).

• Брадикардия - устраняется введением атропина.

• Метгемоглобинемия - развивается крайне редко при длительном применении больших доз нитратов.

• Обострение глаукомы из-за расширения сосудов глаз в настоящее время подвергается сомнению.

• Местное жжение под языком (табл. нитроглицерина).

• Контактный дерматит - развивается крайне редко.

• Изменение скорости реакции - под действием нитратов может достигать такой выраженности, что влияет на вождение автомобиля.

Взаимодействия:

• Барбитураты, повышая активность микросомальных ферментов, ускоряют метаболизм нитратов;

• Гипотензивные средства, вазодилататоры, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, новокаинамид, хинидина сульфат и этиловый спирт - могут усилить гипотензивное действие нитроглицерина;

• Рационально сочетание пролонгированных препаратов нитроглицерина с -адреноблокаторами для потенциирования их антиангинального действия и уменьшения побочных эффектов;

• Благоприятно сочетание нитратов с ацетилсалициловой кислотой (1 г), за счет повышения уровня нитроглицерина в плазме, и антиагрегантного действия;

• Нитроглицерин ослабляет действие внутривенно введенного гепарина;

• Донаторы SH-групп (унитиол, метионин, каптоприл) восстанавливают сниженную чувствительность к нитратам при развитии толерантности к последним в результате длительного применения больших доз нитратов.


Хроническая сердечная недостаточность. Классификация. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

ХСН – заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, отёки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме

Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем

Самые частые причниы ХСН:

• ИБС

• ИМ

• Дилатационная кардиомиопатия

• Ревматические пороки сердца

• АГ и гипертоничесое сердце

• СД 2-типа (инсулиннезависимый)

Потенциально обратимые факторы развития:

• Транзиторная ишемия миокарда

• Тахибрадиаритмии

• Тромбоэмболии лёгочной артерии

• Увеличение митральной регургитации

• Дисфункция почек

• Патология щитовилдной железы

• Побочные эффекты лекарственных средств

• Чрезмерное употребление поваренной соли и воды

• Респираторная инфекция (каждая четвёртая декомпенсация на фоне простудных заболеваний)

• Злоупотребление алкоголем

Классификация хронической сердечной недостаточности:

Стадия

Период

Клинико-морфологическая характеристика

I стадия (начальная)

В покое изменения гемодинамики отсутствуют и выявляются только при физической нагрузке

 

Период А (стадия Iа)

Доклиническая хроническая СН. Жалоб больные практически не предъявляют. При физической нагрузке отмечается небольшое бессимптомное снижение ФВ и увеличение КДО ЛЖ

Период Б (стадия I6)

Скрытая хроническая СН. Проявляется только при физической нагрузке - одышкой, тахикардией, быстрой утомляемостью. В покое эти клинические признаки исчезают, а гемодинамика нормализуется

П стадия

Нарушения гемодинамики в виде застоя крови в малом и или большом кругах кровообращения сохраняются в покое

 

Период А (стадия IIа)

Признаки хронической СН в покое выражены умеренно. Гемодинамика нарушена лишь в одном из отделов сердечно-сосудистой системы (в малом или большом кругекровообращения)

Период Б (стадия IIб)

Окончание длительной стадии прогрессирования хронической СН. Выраженные гемодинамические нарушения, в которые вовлечена вся сердечно­сосудистая система (и малый, и большой круги кровообращения)

Ш стадия

Выраженные нарушения гемодинамики и признаки венозного застоя в обоих кругах кровообращения, а также значительные нарушения перфузии и метаболизма органов и тканей

Период А

(стадия

III а)

Выраженные признаки тяжелой бивентрикулярной СН с застоем по обоим кругам кровообращения (с периферическими отеками вплоть до анасарки, гидротораксом, асцитом). При активной комплексной терапии СН удается устранить выраженность застоя, стабилизировать гемодинамику и частично восстановить функции жизненно важных органов

 

Период Б

(стадия

III б)

Конечная дистрофическая стадия с тяжелыми распространенными нарушениями гемодинамики, стойкими изменениями метаболизма и необратимыми изменениями в структуре и функции органов и тканей

Функциональные классы ХСН:

I ФК. Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением сил.

II ФК. Незначительное ограничение физической активности: в покос симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением.

III ФК. Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками сопровождается появлением симптомов.

IV ФК. Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта; симптомы СН присутствуют в покое и усиливаются при минимальной физической активности.

 

Основные клинические симптомы: отеки, одышка, хронический сухой кашель, слабость, сердцебиение.

 

Принципы лечения:

- Цели при лечении ХСН:предотвращение или устранение симптомов ХСН, замедление прогрессирования болезни (защита сердца и других органов-мишеней – мозг, почки, сосуды), улучшение качества жизни, уменьшение госпитализаций, улучшение прогноза.

- Профилактика ХСН:нивелирование основных факторов риска - АГ, ожирение, инсулинорезистентность, дисдипидемии – метаболический синдром.

- Артериальная гипертония. Нормализация АД снижает на 50% развитие ХСН (уровень доказанности – А)

Эффективно предотвращают: иАПФ, АРА (антагонисты рецепторов к ангиотензину II), β-АБ, диуретики.

Менее эффективны: БКК (блокаторы кальциевых каналов), α-АБ.

- Ишемическая болезнь сердца. иАПФ – периндоприл и рамиприл (уровень А). После острого ИМ – профилактика ремоделирования сердца: β-адреноблокаторы и их нейрогормональные модуляторы - иАПФ, АРА и антагонисты альдостерона.Статины – (симвастатин,правастатин) –уровень А.

- Сахарный диабет. Препараты улучшающие чувствительность к инсулину – метформин (уровень А), иАПФ (уровень А), АРА (уровень А).

- Клапанные пороки сердца. Хирургическое лечение (Уровень А)

- Предоперационный этап лечения: группа артериолярные вазодилататоры- α-АБ –гидралазин (уровень В), БКК – нифедипин (уровень В)

- Немедикаментозное лечение ХСН:ограничение поваренной соли – тем большее, чем выраженнее ХСН - до 3 г (I ФК); плюс не досаливать пищу (IIФК), плюс продукты с ум. содержанием и приготовление без соли; объём жидкости до 2 л; пища легко усваиваемая, калорийная достаточное содержание витаминов и белка; режим физической активности.

- Фармакотерапия. Подразумевает 2 основных принципа: инотропную стимуляцию сердца и разгрузку сердечной деятельности. Из положительных инотропных средств для длительного лечения ХСН применяют сердечные гликозиды. Разгрузка сердца может быть разделена на 4 вида - объемная (применяются диуретики), гемодинамическая (вазодилататоры и/или дигидроперидины длительного действия), нейрогуморальная (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов к А II (АРА II), антагонисты АЛД) и миокардиальная - (блокаторы бета-адренорецепторов).

Препараты для лечения ХСН:

· Основные средства, эффект которых доказан, не вызывает сомнений и которые рекомендованы во всем мире.

· Дополнительные средства, эффективность и безопасность которых показана в крупных исследованиях, но требует уточнения.

· Вспомогательные средства, эффект которых и влияние на прогноз больных с ХСН не известны (не доказаны), но их применение диктуется определенными клиническими ситуациями.

Основные средства:

• Ингибиторы АПФ, которые показаны всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации.

• β-АБ - нейрогормональные модуляторы, применяемые «сверху» (дополнительно) к иАПФ.

• Антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе с иАПФ и β-АБ у больных с выраженной ХСН

• Диуретики - показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме.

• Сердечные гликозиды - в малых дозахи с осторожностью при синусовом ритме, хотя при мерцательной аритмии они остаются средством выбора.

• Антагонисты рецепторов к АII (АРА)
могут применяться не только в случа­ях непереносимости иАПФ (рекомен­дации ВНОК/ОССН 2003 года). Но и наряду с иАПФ в качестве средс­тва первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпенсацией.

Дополнительные средства:

• статины – рекомендованы у всех больных с ишемической этиологией ХСН; кроме того обладают способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС.

• непрямые антикоагулянты, показаны у всех больных с ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии.

Вспомогательные средства (назначаются чаще при декомпенсации):

• периферические вазодилататоры (ПВД) – нитраты, применяемые только при сопутствующей стенокардии.

• блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) – длительнодействующие дигидропиридины при упорной стенокардии и стойкой АГ.

• антиаритмические средства (кроме β-АБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях.

• аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесённого ИМ.

• негликозидные инотропные стимуляторы – при обострении ХСН, протекающей с низким.


Острая сердечная недостаточность. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Острая сердечная недостаточность представляет собой внезапно резвившееся снижение сократительной функции сердца, приводящее к нарушениям внутрисердечной гемодинамики и легочного кровообращения.

Симптомы острой левожелудочковой недостаточности: тахикардия,одышка, отек легкогих. Кашель, усиливающийся при перемене положения тела. Больные бледны, кожа покрывается холодным потом, отмечается акроцианоз, цианоз слизистых оболочек.

К другим признакам острой левожелудочковой недостаточности относятся беспокойство, возбуждение, тошнота, рвота, судорожный синдром, в терминальном периоде появляются брадикардия, мышечная гипотония.

Симптомы острой правожелудочковой недостаточности: умеренно выраженная тахикардия, одышка по типу диспноэ, увеличение печени, реже селезенки, набухание шейных вен.

Принципы лечения:

• Немедикаментозное лечение ХСН: ограничение поваренной соли – тем большее, чем выраженнее ХСН- до 3 г (I ФК); плюс не досаливать пищу (IIФК), плюс продукты с ум. содержанием и приготовление без соли; объём жидкости до 2 л; пища легко усваиваемая, калорийная достаточное содержание витаминов и белка; режим физической активности.

• Физическая реабилитация пациентов занимает важное место в комплексном лечении больных с ХСН. Подразумевается ходьба, или тредмил, или велотренинг 5 раз в неделю по 20 - 30 мин. при достижении 80% от максимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) или при достижении 50-70% от максимального потребления кислорода.

• Фармакотерапия. Препараты для лечения СН:

Препарат

Доза для взрослых

Действие

Добутамин

5-20 мкг/(кг.мин)

Положительное инотропное

Дофамин

1-10 мкг/(кг.мин)

Слабое положительное инотропное + вазодилатация (в том числе почечных и мезентериальных сосудов за счёт стимуляции дофаминовых рецепторов)

Дофамин

Более 10 мкг/(кг.мин)

Вазоконстрикция + положительное инотропное

Амринон

5-10 мкг/(кгмин)

Положительное инотропное + вазодилатация

Нитроглицерин

1-50 мкг/мин 
Более 50 мкг/мин

Венодилатация 
Вазодилатация

Натрия нитропруссид

0,5-2 мкг/(кг.мин)

Вазодилатация


Клиническая фармакология сердечных гликозидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Классификация

I. СГ с 5-членным лактоновым кольцом - «карденолиды»:

1. Неполярные (липофильные - содержат 1 гидроксильную группу)

Дигитоксин

2. Умеренно полярные (содержат 2 гидроксильные группы)

Дигоксин(Ланикор) таблетки - 0,25 мг., «семи» - 0,125 мг, «мите» - 0,0625 мг., ампулы по 1 мл. 0,025% р-ра

Ланатозид С(Целанид, Изоланид) таблетки - 0,25 мг., слабее.

3. Полярные (водорастворимые - 4-5 гидроксильных групп)

Строфантин К - ампулы по 1 мл. 0,025% или 0,05 % р-ра

Уабаин (Строфантин Г),

Коргликон

II. СГ с 6-членным лактоновым кольцом - «бафа-диенолиды»:

Препараты морского лука - Мепросцилларин(Клифт) - не ¯ ЧСС,

СГ морозника и секрета кожных желез жаб (B- fo)

Фармакодинамика. Основное свойство сердечных гликозидов- способность усиливать силусердечных сокращений, т.е. положительный инотропный эффект.

При СН это приводит к: увеличению сердечного выброса; уменьшению размеров сердца; понижению венозного давления и обьема крови; снижению АД в правом сердце и малом круге кровообращения; увеличению диуреза и уменьшению (ликвидации) отеков. Брадикардия. Имеет вторичную, вагусную природу. СГ увеличивают сердечный выброс при скрытой недостаточности и не влияют при нормальном сердце. СГ увеличивают силу и скорость сокращения без увеличения потребности миокарда в кислороде.

Фармакокинетика. Всасывание дигоксина в ЖКТ в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Чем выше липофильность, тем активнее СГ подвергают­ся метаболизму. Наибольшим сродством к белкам плазмы кро­ви обладают низкополярные препараты, наименьшим — полярные.

Для сердечных гликозидов характерен большой объем распреде­ления (например, у дигоксина он равен 7 л/кг), т.е. они накаплива­ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо проникают в жировую ткань. Поэтому для пациентов с ожирением дозу препарата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела.

Механизм развития положительного инотропного действия:

1. Ингибирование (Na+, K+)-АТФ-азы;

2. Накопление ионов Na внутри клетки;

3. Стимулируется Na+-Сa2+ обмен;

4. Повышатеся внутриклеточная концентрация Са2+.

5. Увеличивается проницаемость клеточных мембран для Са2+;

6. Стимулируют высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо.

Важнейшие представители СГ:

Строфантин К - со слабой способностью к кумуляции, с максимальной выраженностью инотропного эффекта. Препарат очень плохо всасывается через ЖКТ в кровь, поэтому он вводится только внутривенно. Начало действия - 2-10 минут, продолжительность действия 1,5 часа.

Дигоксин – умеренно полярный (3 гидроксильных группы), наиболее широко применяемый. Биодоступность 60-85%.

Стер = 1-2 нг/мл. Т 1/2 = 32-48 часов. Внепочечное выведение - 25%

Внутрь – начало действия 30-120мин. Тмах=8часов.

В/в – начало 5-30мин. Тмах=3часа.

Медл. дигитализация - по 0,5 мг 1 р.д. 7 дней. Затем 1/2 дозы 1 р.д.

Дигитоксин – неполярный (1 гидроксильная группа), с наибольшей продолжительностью действия. Хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистой глаза, биодоступность - 95-100%. Начало действия – 1-4 часа, пик действия – через 8-14 часов. Может применяться как глазные капли при усталости глаз. Стимулирует цилиарную мышцу (Дигофтон).

Влияние сердечных гликозидов на органы и системы:

• АД повышается вследствие прямого сосудосуживающего периферического эффекта; подьем систолического давления вызван увеличением ударного обьема, пульсовое давление увеличивается;

• Коронарное кровообращение при использовании терапевтических доз СГ обычно не ухудшается;

• Почки. Прямое влияние на торможение канальциевой реабсорбции натрия (в больших дозах) не играет существенной роли в диурезе.

Показания:

1. Тахисистолическая форма фибрилляции предсердий.

2. Фракция выброса ниже 30%.

Противопоказания:

Абсолютные: выраженная брадикардия; атриовентрикулярная блокада различной степени; приступы Адамса-Стокса-Морганьи; нестабильная стенокардия.

Относительные:гипертрофический субаортальный стеноз; инфаркт миокарда; митральный стеноз с брадиаритмией; амилоидоз сердца; синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;

Риск интоксикации: гипокалиемия; гипоксия; гиперкальциемия; микседема; почечная и печеночная недостаточность.

Побочные эффекты:

• Головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия и т.д.;

• выпадение полей зрения, фотофобия, нарушения цветового восприятия;

Лекарственные взаимодействия:

· Инотропное действие сердечных гликозидов усиливают адреномиметики (изопреналин, норадреналин, адреналин);

· Аритмогенное действие СГ устраняют антиаритмические препараты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидокатин, фенилтоин) группы.

· Уменьшение всасывания СГ вызывают антациды (усиление моторики ЖКТ) и гиполипидемические средства (холестирамин).

· Повышение всасываемости наблюдается под действием антихолинергических средств, ослабляющих перистальтику кишечника (атропин).

· Брадикардия нарастает при одновременном приеме b-адреноблокаторов, резерпина, хинидина и верапамила.

· Предсердно-желудочковая проводимость в большей мере замедляется под действием b-блокаторов, хинидина и других антиаритмических препаратов I группы.


Классификация кардиотонических средств. Негликозидные кардиотонические средства. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Негликозидные инотропные средства

1. Стимуляторы b1-адренорецепторов

Добутамин (Добутрекс) - 5% - 5 мл,

Допамин, Мидодрин, Адреналин, Преналтерол, Ксамотерол

2. Не влияющие на адренорецепторы

a) Ингибиторы фосфодиэстеразы III

Пр. бипиридина – Амринон, Милринон (В РФ не зарегистрированы!)

Пр. имидазола - Эноксимон, Пироксимон, Феноксимон

б) Препараты кальция – Кальция хлорид

в) Ингибиторы ФДЭ-III + сенситизаторы кальция (повышают сродство тропонина к ионам кальция, облегчают взаимодействие актина с миозином)

Пр. бензимидазола - Пимобендан, Левосимендан

г) Антагонисты цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-б) -

Веснаринон, Пентоксифиллин, Этарнесепт, Таурин, Глюкагон

д) Переносчики жирных кислот – L-карнитин, Милдронат

Добутамин — синтетический адреномиметик, состоящий из двух изомеров.

Фармакодинамика. Стимулирует бета1-адренорецепторы миокарда. Оказывает положительное инотропное действие, умеренно увеличивает ЧСС, ударный и минутный объем сердца, снижает ОПСС и сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения.

Фармакокинетика. Устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 10-15 мин. Метаболизируется преимущественно в тканях и в печени (за счет конъюгации с глюкуронидами, а также с образованием фармакологически неактивного 3-О-метил-добутамина). Выводится с мочой (более 2/3 в виде глюкуронидов и 3-О-метил-добутамина) и желчью. Эффект развивается через 1–2 мин после начала инфузии.

Показания: острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургическом вмешательстве, передозировке в-адреноблокаторов.

Противопоказание: повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты: аритмии, ангинозные боли.

Взаимодействия: натрия нитропруссид или нитроглицерин способствуют увеличению минутного объема сердца, снижению системного сосудистого сопротивления и давления наполнения желудочков. Прием добутамина диабетиками увеличивает потребность в инсулине. Сочетание с ингибиторами АПФ вызывает увеличение минутного объема сердца (боли в груди, нарушения ритма). При комбинации с допамином повышается АД, увеличивается почечный кровоток, выведение натрия, диурез. Несовместим со щелочными растворами, а также растворами, содержащими натрия дисульфид, этанол, с ацикловиром.

Допамин. Его фармакодинамический эффект связан со стимуляцией D1 и D2-рецепторов.

Стимуляция дофаминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, ОПСС при этом снижается.

Фармакокинетика: плохо всасывается из ЖКТ, вводится только в/в. После парентерального введения широко распределяется по организму, но не проходит через ГЭБ в значимых количествах. Быстро метаболизируется в печени, почках и плазме МАО и катехол-О-метилтрансферазой до неактивных метаболитов.

Показания: артериальная гипотензия при кардиогенном и септическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недостаточность.

Побочные эффекты: аритмии, ангинозные боли.

Противопоказания: феохромоцитома, желудочковые нарушения ритма.

Взаимодействия: при одновременном применении с циклопропаном или галогенсодержащими углеводородами для ингаляционного наркоза повышается риск развития аритмии.

Одновременное назначение допамина и диуретических средств может сопровождаться аддитивным и потенцирующим эффектом.

Введение допамина на фоне приема трициклических антидепрессантов приводит к усилению его эффектов (возможно развитие аритмии, тяжелой артериальной гипертензии). Бета-адреноблокаторы (пропранолол и метопролол) являются антагонистами сердечных эффектов допамина. Бутирофеноны (в т.ч. галоперидол) и фенотиазины могут снижать эффект допамина. Алкалоиды спорыньи, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект допамина, что сопровождается опасностью ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии.тСовместное применение с фенитоином способствует развитию артериальной гипотензии и брадикардии. При одновременном назначении с гуанетидином усиливается симпатомиметическое действие. Допамин несовместим со щелочными растворами (нельзя смешивать в одном шприце).

Эпинефрин.

Фармакодинамика: альфа- и бета-адреностимулирующее средство.

Фармакокинетика: период полувыведения равен 2 мин. Препарат вводят п/к, в/м, в/в в дозе 0,5-1 мг, при необходимости введение повторяют каждые 3-5 мин. При применении препарата необходим контроль ЧСС, АД. ЭКГ.

Показания: при остановке сердца, анафилактических реакциях, для повышения АД, уменьшения отёка слизистых оболочек и купирования бронхоспазма.

Побочные эффекты: тахикардии, аритмии, головная боль, воз-буждение, ангинозные боли.

Противопоказания: беременность.

Взаимодействие: ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и снотворных ЛС. При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином, средствами для ингаляционного наркоза (хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран), кокаином возрастает риск развития аритмий (вместе применять следует крайне осторожно или вообще не применять); с др. симпатомиметическими средствами — усиление выраженности побочных эффектов со стороны ССС; с антигипертензивными средствами (в т.ч. с диуретиками) — снижение их эффективности.

 

Левосимендан.

Фармакодинамика. Кардиотоническое средство, повышает чувствительность сократительных белков к Ca2+ путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков. Открывает АТФ-чувствительные K+-каналы в гладких мышцах сосудов, и т.о. вызывает расслабление системных и коронарных артерий и вен.

Фармакокинетика. Связь с белками плазмы (в первую очередь с альбумином) — 97–98%. Полностью метабилизируется. Первичный метаболизм осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введенной дозы метаболизируется в тонком кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона.

Показания. Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой ХСН.

Противопоказания. Гиперчувствительность, механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков, тяжелая почечная, печеночная недостаточность, выраженная артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.), выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин), желудочковая тахикардия типа "пируэт" в анамнезе, нескорректированная гипокалиемия или гиповолемия, период лактации, возраст до 18 лет.

Побочное действие. Головокружение, головная боль, мерцательная аритмия, трепетание предсредий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, снижение АД, в т.ч. выраженное, СН, ишемия миокарда, экстрасистолия. Часто - снижение Hb, гипокалиемия, бессонница, тошнота, рвота, диарея, запор.

Взаимодействие. Не смешивать с др. ЛС, за исключением фуросемида, дигоксина, нитроглицерина.

Фармакокинетического взаимодействия дигоксина и левосимендана не выявлено.

Одновременное назначение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым лицам приводило к значительному усилению ортостатической гипотензии.

Милдронат.

Фармакодинамика. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии.

Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 78%. Cmax достигается через 1–2 ч. Биотрансформируется в организме с образованием двух основных метаболитов, которые выводятся почками. T1/2 — 3–6 ч и зависит от дозы.

Показания. Комплексная терапия ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда). Хроническая сердечная недостаточность и дисгормональная кардиомиопатия, а также комплексная терапия острых и хронических нарушений кровоснабжения мозга (мозговые инсульты и цереброваскулярная недостаточность). Синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).

Побочные эффекты. Редко — аллергические реакции (покраснение, высыпания, зуд, отек), а также диспептические явления, тахикардия, изменение АД, возбуждение.

Противопоказания. Гиперчувствительность. Повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях).

Взаимодействия. Усиливает действие коронародилатирующих средств, некоторых гипотензивных препаратов, сердечных гликозидов. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии, следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными средствами и периферическими вазодилататорами.


Клиническая фармакология диуретиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Основные группы диуретиков

1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

2) петлевые диуретики

3) калийсберегающие диуретики.

Тиазидные диуретики: Гидрохлортиазид, Индапамид, Клопамид, Ксипамид , Метолазон, Хлорталидон, Хлортиазид.

Петлевые диуретики: Буметанид, Пиретани, Торасемид, Фуросемид, Этакриновая кислота.

Калийсберегающие диуретики: Амилорид, Спиронолактон, Триамтерен.

 

по локализации действия в нефроне:

1. Повышающие фильтрацию в клубочках

· Диметилксантины (?)

2. Снижающие реабсорбцию

· В проксимальных извитых канальцах - ИКА

· В петле нефрона - Осмотические диуретики

· В толстом сегменте восходящего колена петли - Петлевые диуретики

· В дистальных извитых канальцах - Тиазиды, Тиазидоподобные

· В дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках - К+-сберегающие

 

Диуретические средства, действующие преимущественно в начальной части дистального канальца и в проксимальном канальце.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов.

-Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.). Гидрохлоротиазид (Гипотиазид - 0,25; 0,1). Стартовая доза 25 мг, максимальная доза – 100 мг.

-Второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон).

Тиазидоподобные диуретики второго поколения оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики.

Механизмы гипотензивного действия:

1) антигипертензивное действие, прямо или косвенно связанное с истощением запасов натрия (хлорида);

2) антигипертензивное действие, связанное с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, независимыми от натрийуреза.

Показания: застойная сердечная недостаточность. Цирроз печени с явлениями портальной гипертензии. Гипертоническая болезнь.Нефропатия, пре- и экламсия. Нефролитиаз с явлениями гиперкальциурии.Несахарный (нефрогенный) диабет. Глаукома.

Побочные эффекты:

Наиболее частые побочные эффекты тиазидных диуретиков метаболические (биохимические): гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия. Чрезмерной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков объясняются их другие известные побочные эффекты – возникновение желудочковых аритмий и нарушение углеводного обмена

Петлевые диуретики. Фуросемид (Лазикс - 0,04; 1% - 2,0). Стартовая доза – 20-40 мг. Максимальная – до 500-600 мг. Буметанид (Буфенокс, Юринекс), этакриновая кислота (Урегит).

Механизм действия:

Подавляют транспорт ионов Na+, К+, Mg++ и Cl- через апикальную мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле.

Эффективны и при ацидозе и при алкалозе.

Показания к назначению:неотложные состояния (отёк лёгких, мозга), острые отравления (форсированный диурез), системная артериальная гипертензия, цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, хроническая и острая почечная недостаточность, асцит, гидроторакс,гиперкальциемия.

Назначают петлевые диуретики натощак, обычно утром, иногда 2 раза в день (в зависимости от показаний и тяжести состояния).

Побочные эффекты:

1. Увеличение экскреции ионов К+

2. Развитие гипокалиемического алкалоза

3. Гиперурикемия в связи с повышенной реабсорбцией мочевой кислоты в проксимальном канальце,

4. Гипомагниемия

5. Обратимая ототоксичность (шум в ушах)

6. Аллергические реакции.

 

Диуретические средства, действующие на конечную часть дистального извитого канальца и собирательные трубочки - калийсберегающие диуретики. Спиронолактон (Верошпирон - 0,025);

Триамтерен; Амилорид.

Это слабые диуретики. Они способны усиливать выведение ионов Na+ без одновременной экскрецией с мочой ионов К+. Эти препараты не нарушают кислотно-щелочной баланс, проявляя свою диуретическую активность при любых смещениях уровня рН.

Механизм действия спиронолактона - конкурентный антагонист минералокортикоидов -альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и собирательных трубочек.

Эффект выражен умеренно и начинает проявляться спустя 2-5 суток после начала приёма.

Метаболизм и инактивация спиронолактона осуществляется преимущественно в клетках печени.

Требуется контроль уровня калия и креатинина!

Критерии эффективности применения спиронолактона - увеличение диуреза на 20%, уменьшение жажды, сухости во рту, стабильная концентрация калия и магния в плазме.

Побочные эффекты:

• Гипрекалиемия

• нарастание уровня креатинина

• гинекомастия

Показания: для лечения артериальной гипертензии и СН.

Противопоказания: гиперкалиемия.

Взаимодействия: применение ингибитора АПФ и спироналактона приводит к гиперкалиемии.


Аритмии. Этиология. Виды аритмий. Основные симптомы аритмий. Принципы лечения.

Аритмия сердца - патологическое состояние, при котором происходит нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения сердца.

Этиология:

1. Кардиальные причины:

· ИБС, в том числе инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

· Сердечная недостаточность

· Кардиомиопатия

· Приобретённые пороки сердца

· Врождённые пороки сердца

· Миокардиты

· Пролапс митрального клапана

2. Лекарственные воздействия:

· Сердечные гликозиды

· Антиаритмические препараты (проаритмическое действие)

· Диуретики

· Симпатомиметики

3. Электролитные нарушения:

· Гипокалиемия

· Гиперкалиемия

· Гипомагниемия

· Гиперкальциемия и другие

4. Токсические воздействия:

· Курение

· Алкоголь

· Тиреотоксикоз

5. Идиопатические аритмии

Виды аритмий:

В зависимости от нарушенной функции сердца выделяют следующие группы аритмий:

1. Нарушения автоматизма

А)Номотопные (водитель ритма — в синусовом узле)

· синусовая тахикардия (СТ)

· синусовая брадикардия (СБ)

· синусовая аритмия (СА)

· синдром слабости синусового узла (СССУ)

Б) Гетеротопные (водитель ритма — вне синусового узла)

· нижнепредсердный ритм

· атриовентрикулярный ритм

· идиовентрикулярный ритм

2. Нарушения возбудимости

А) Экстрасистолии

· По источнику: предсердные, атриовентрикулярные, желудочковые

· По количеству источников: монотопные, политопные

· По времени возникновения: ранние, интерполированные, поздние

· По частоте: единичные (до 5 в минуту), множественные (более 5 в минуту), парные, групповые

· По упорядоченности: неупорядоченные, аллоаритмии (бигеминия, тригеминия, квадригеминия)

Б) Пароксизмальные тахикардии (предсердная, АВ, желудочковая)

3.Нарушения проводимости

· Увеличение проводимости (WPW синдром)

· Уменьшение проводимости (блокады: синоаурикулярная, внутрипредсердная, АВ, блокада ножек пучка Гисса)

4. Смешанные (трепетание/мерцание предсердий/желудочков)

Основные симптомы аритмий. Симптомы аритмии могут проявляться абсолютно по-разному, в зависимости от вида аритмии.

· Тахикардия характеризуется увеличением частоты сердечных ритмов относительно нормы. Симптомы тахикардии проявляются как учащение сердечного ритма, у больного возникает состояние беспокойства, волнения; возможны потери сознания.

· Брадикардия проявляется замедлением ритма сердечных ударов, ее симптомами могут выступать болевые ощущения в районе сердца, головокружения с кратковременными потерями сознания, предобморочные состояния, сильная слабость, изменение артериального давления. В некоторых случаях возможен холодный пот.

· Экстрасистолия один из самых распространенных видов аритмии, который проявляется внеочередным (ми) сердечными толчками. Симптомами экстрасистолии выступают преждевременные сокращения сердечной мышцы, при котором человек ощущает удар, после чего возможно замирание сердца, при котором больной может ощущать короткую паузу в его работе, после чего сердечный ритм восстанавливается, изначально сердце начинает биться в ускоренном темпе, затем нормальный сердечный ритм восстанавливается. Во время и сразу после экстрасистол у человека может возникать чувство страха и тревоги.

· Мерцательная аритмия проявляется значительным учащением ритма работы сердца до 150 ударов в минуту, у больного возникает чувство нехватки кислорода, головокружение и отчетливо ощущаются перебои в работе сердца, оно бьется неравномерно, толчки не одинаковы.

· Блокады сердца происходят по причине отсутствия импульса для сокращения сердечной мышцы или его значительным замедлением. Симптомы блокады сердца проявляются периодическим отсутствием пульса, потерями сознания, появлением судорог.

Принципы лечения:

· В большинстве случаев аритмия является следствием основного заболевания (вторична) и, поэтому, лечение основного заболевания может способствовать лечению нарушения ритма. Например: тиреотоксикоз при фибрилляции предсердий или ишемическая болезнь сердца при желудочковой экстраситолии.

· Антиаритмические препараты.

· Большинство аритмий сопровождается психосоматическими расстройствами, которые требуют проведения психокоррекции. При недостаточности немедикаментозных мероприятий наиболее эффективны алпразолам и современные антидепрессанты.

· Определенного успеха в лечении аритмий позволяет добиться метаболическая терапия. Однако, препараты первого поколения (рибоксин) - крайне низко эффективны. Более предпочтительны современные препараты (неотон, эспалипон, триметазидин, солкосерил, актовегин).

· Немедикаментозное лечение.


Клиническая фармакология антиаритмиков. Классификация атиаритмических средств. Клиническая фармакология новокаинамида, лидокаина, этацизина, пропафенона, кордарона, соталола.

Антиаритмические средства - лекарственные средства, применяемые при нарушениях ритма сокращений сердца.

Ритм сокращений сердца в норме определяется основным водителем ритма - синусным узлом. Импульсы, генерируемые в синусном узле, по проводящей системе сердца достигают клеток рабочего миокарда и вызывают их сокращение.

clip_image011

Фаза 0 — быстрая деполяризация, вызванная входящим током ионов натрия.

Фаза 1 — ранняя реполяризация обусловлена выходом ионов калия.

Фаза 2 — плато, медленным входом ионов кальция в клетку.

Фаза 3 — поздняя реполяризация, вызванной выходом ионов К+ из клетки.

Период, в течение которого не удается вызвать распространяющееся возбуждение, определяют как эффективный рефрактерный период (ЭРП).

Фаза 4 — медленная диастолическая деполяризации, вызвана медленно нарастающим входящим натриевым током (и лишь в незначительной степени входящим кальциевым током).

 

Классификация E.Va- ghan-Williams:

1 класс - средства, действующие на натриевые каналы.

Ø - удлиняют реполяризацию (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин)

Ø 1B - укорачивают реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мексилетин, токаинид)

 

Ø 1C - практически не влияют на реполяризацию (пропафенон (ритмонорм, пропанорм) флекаинид, энкаинид, этмозин, этацизин, аллапинин)

2 класс - бета-адреноблокаторы

пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал)

атенолол (тенормин)

метопролол (беталок)

3 класс - средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на калиевые каналы

амиодарон (кордарон, ритмиодарон)

соталол (соталекс)

ибутилид (корвет)

дофетилид (тикозин)

4 класс - кальциевые блокаторы

верапамил (изоптин)

дилтиазем

 

Новокаинамид тормозит входящий быстрый ток ионов натрия, снижает скорость деполяризации в фазу 0. Угнетает проведение импульсов по предсердиям, AV узлу и желудочкам, удлиняет эффективный рефрактерный период предсердий. Подавляет автоматизм синусного узла и эктопических водителей ритма, увеличивает порог фибрилляций миокарда желудочков.

Фармакокинетика: после приема внутрь всасывается до 95% принятой дозы. Биотрансформируется в печени. Экскретируется почками. Проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Показание: трепетание предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Противопоказания: гиперчувствительность, AV блокада (при отсутствии искусственного водителя ритма сердца), трепетание или мерцание желудочков, аритмия на фоне интоксикации сердечными гликозидами, лейкопения.

Побочные эффекты: галлюцинации, депрессия, миастения, головокружение, головная боль, судороги, тошнота, диарея, горечь во рту, снижение АД, снижение сократимости миокарда, желудочковая пароксизмальная тахикардия, сердечная недостаточность.

Взаимодействие: усиливает эффект антиаритмических, холинолитических и цитостатических средств, миорелаксантов, побочные эффекты бретилия тозилата. Снижает активность антимиастенических средств.

 

Лидокаин замедляет скорость быстрой деполяризации (фаза 0) волокон Пуркинье в меньшей степени, чем хинидин ускоряет реполяризацию (фаза 3).

В связи с этим лидокаин, действуя на волокна Пуркинье:

· снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хинидин)

· снижает автоматизм

· уменьшает длительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период

Показания к применению:

Желудочковые тахиартмии и экстрасистолии, в частности, при инфаркте миокарда.

Профилактика фибрилляции при инфаркте.

Побочные эффекты:

Умеренное угнетенние атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II - III степени).

Противопоказания: гиперчувствительность, наличие в анамнезе эпилептиформных судорог на лидокаин, WPW-синдром, кардиогенный шок, слабость синусного узла, блокады сердца (AV, внутрижелудочковая, синусно-предсердная), тяжелые заболевания печени, миастения.

Взаимодействие: бета-адреноблокаторы повышают вероятность развития брадикардии и гипотензии. Норэпинефрин и бета-адреноблокаторы, уменьшая печеночный кровоток, снижают (возрастает токсичность), изопреналин и глюкагон — увеличивают клиренс лидокаина. Циметидин повышает концентрацию в плазме (вытесняет из связи с белками и замедляет инактивацию в печени). Барбитураты, вызывая индукцию микросомальных ферментов, стимулируют деградацию лидокаина и снижают его активность. Антиаритмики (амиодарон, верапамил, хинидин, аймалин) потенцируют кардиодепрессию.

Пропафенон значительно замедляет скорость быстрой деполяризации волокон Пуркинье (фаза 0) и замедляет фазу 4, не влияя на фазу 3.

Фармакокинетика: после приема внутрь всасывание составляет более 95%. Биодоступность нелинейно возрастает с повышением дозы: при увеличении разовой дозы со 150 до 300 мг она возрастает с 5 до 12%, а до 450 мг —до 40–50%. Прохождение через ГЭБ и плацентарный барьер незначительно. Объем распределения — 3–4 л. Связь с белками плазмы и внутренних органов (печень, легкие и др.) — 85–97%. Метаболизируется почти полностью.

Показания к применению:

Желудочковые и в меньшей степени предсердные тахиаритмии и экстрасистолия при неэффективности других противоаритмических средств.

Побочные эффекты:

Снижение сократимости миокарда

Затруднение атривентрикулярной проводимости

Выраженное аритмогенное действие (у 10-15% больных)

Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелые формы хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, рефрактерная хроническая сердечная недостаточность; кардиогенный шок синдром слабости синусового узла, синдром «тахикардия-брадикардия», инфаркт миокарда, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применять с осторожностью: хроническая обструктивная болезнь легких, миастения, печеночный холестаз, печеночная и/или почечная недостаточность.

Взаимодействие: сочетание с лидокаином противопоказано (усиливается кардиодепрессивный эффект). Повышает плазменную концентрацию пропранолола, антикоагулянтов непрямого действия, циклоспорина. Усиливает эффект варфарина (блокирует метаболизм). При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами возможно усиление антиаритмического действия, с местными анестетиками — увеличение риска поражения ЦНС.

 

Амиодарон— препарат смешанного типа действия: блокирует калиевые, а также натриевые и кальциевые каналы, кроме того, обладает неконкурентной β-адреноблокирующей активностью. Увеличивает длительность потенциала действия и ЭРП. Большое значение в противоаритмическом действии амиодарона имеет снижение автоматизма, возбудимости и проводимости синоатриального и атрио­вентрикулярного узлов.

Фармакокинетика: биодоступность после приема внутрь составляет почти 50%. Связывание с белками плазмы — 96%. Обладает способностью к выраженной аккумуляции, накапливается в хорошо перфузируемых органах (печень, легкие и селезенка) и депонируется в жировой ткани. Преодолевает плацентарный барьер (10–50%) и проникает в грудное молоко. Основной путь выделения — через желчь.

Показания к применению: различные формы тахиаритмий и экстрасистолий, он уменьшает потребность миокарда в кислороде (вслед­ствие блокады Β1-адренорецепторов сердца) и расширяет коронарные сосуды (вследствие блокады α-адренорецепторов и кальциевых каналов), в связи с чем оказывает антиангинальное действие при стенокардии.
Побочные эффекты:

· Ослабление и урежение сокращений сердца

· затруднение атриовентрикулярной проводимости

· неврологические симптомы (тремор, атаксия, парестезии)

· нарушение функции щитовидной железы

· фиброзные изменения в легких

· нарушения функции печени

· отложение препарата в роговице, коже (окрашивание кожи в серо-голубой цвет)

· фотосенсибилизация (следует избегать солнечного света)

Противопоказания: гиперчувствительность, синусовая брадикардия, AV блокада, синдром синусовой недостаточности, выраженные нарушения проводимости, кардиогенный шок, дисфункция щитовидной железы.

Взаимодействия: бета-адреноблокаторы увеличивают риск возникновения гипотензии и брадикардии. Несовместим с БКК (повышается вероятность развития AV блокады и гипотензии). Колестирамин уменьшает T1/2 и уровень амиодарона в плазме, циметидин — увеличивает. Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, препаратов наперстянки. Повышает концентрацию циклоспорина в крови.

 

Этацизин угнетает скорость нарастания фронта потенциала действия, не изменяет потенциал покоя. В зависимости от дозы может уменьшать длительность потенциала действия. Не изменяет существенно эффективные рефрактерные периоды желудочков и предсердий. Угнетает быстрый входящий натриевый ток и, в меньшей степени, медленный входящий кальциевый ток.

Фармакокинетика: быстро всасывается из ЖКТ и определяется в крови через 30–60 мин. Биодоступность — 40%. Интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень. Этацизин выводится почками в виде метаболитов. Этацизин проникает через плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком.

Показания: наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия; пароксизмы мерцания и трепетания предсердий;

желудочковая и наджелудочковая тахикардия.

Противопоказания: гиперчувствительность, выраженные нарушения проводимости (в т.ч. синоатриальная блокада, AV блокада II и III степени при отсутствии искусственного водителя ритма), нарушение выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка;кардиогенный шок; выраженная артериальная гипотензия; хроническая сердечная недостаточность II и III функционального класса; выраженные нарушения функций печени и/или почек; беременность; период лактации.

Побочные эффекты: удлинение интервала PQ, расширение зубца Р и комплекса QRS, головокружение, головная боль, пошатывание при ходьбе или поворотах головы, небольшая сонливость; в отдельных случаях — диплопия, парез аккомодации, тошнота.

Взаимодействия: комбинация бета-адреноблокаторов с этацизином может усиливать противоаритмический эффект, особенно по отношению к аритмиям, провоцируемым физической нагрузкой или стрессом.

Соталол неселективно блокирует бета-адренорецепторы и калиевые каналы (в высоких дозах), не имеет внутренней симпатомиметической и мебраностабилизирующей активности. Увеличивает время реполяризации предсердий и желудочков (замедляет ток калия) и продолжительность потенциала действия с одновременным удлинением эффективного и абсолютного рефрактерных периодов (III класс антиаритмических препаратов).

Фармакокинетика: быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность — 89–100%, прием пищи, особенно молочных продуктов. Плохо проходит через ГЭБ. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Практически не метаболизируется в печени.

Показания: желудочковые аритмии: фибрилляция, рефрактерные формы, тахикардии, артериальная гипертензия; гипертрофическая кардиомиопатия, профилактика и лечение инфаркта миокарда.

Побочные эффекты: аллергические реакции, головокружение, головная боль, отек легких, бронхоспазм, тошнота и рвота, боль в спине.

Противопоказания: гиперчувствительность, сердечная недостаточность синоатриальная блокада, синдром слабости синусного узла, кардиогенный шок, выраженные нарушения периферического кровообращения, отек гортани, тяжелый аллергический ринит.

Взаимодействия: гипотензию усиливают трициклические антидепрессанты, барбитураты, производные фенотиазина, наркотические анальгетики, галоперидол, вазодилататоры, диуретики. Сердечные гликозиды, резерпин, клонидин, альфа-метилдофа, гуанфацин потенцируют урежение ЧСС и торможение внутрисердечной проводимости, антагонисты кальция — блокаду бета-адренорецепторов, амиодарон — риск аритмий; производные сульфонилмочевины — гипогликемию; хинолоны — увеличивают биодоступность. Ослабляет эффект теофиллина и действие бета2-адреномиметиков. Повышает уровень флекаинида и лидокаина в плазме.


Инфаркт миокарда. Определение. Основные клинические симптомы. Осложнения. Первая помощь.

Инфаркт миокарда - клиническая форма ишемической болезни сердца, характеризующаяся развитием локального (органического) некроза миокарда вследствие остро возникшего несоответствия коронарного кровотока потребностям миокарда.

Факторы риска, способствующие развитию ИБС

n Модифицируемые:

1. Курение, высокий уровень ХС ЛПНП, артериальная гипертензия

2. Сахарный диабет, ↓ ХС ЛПВП, ↑ ТГ, гиподинамия, ожирение, менопауза,

3. Употребление алкоголя, питание с избыточной калорийностью и ↑ одержанием животных жиров, окислительный стресс

n Немодифицируемые: пожилой возраст, мужской пол, семейный анамнез

Патогенез ИМ:

o Разрыв атеросклеротической бляшки

o Вазоконстрикция

o Тромбоз

Классификация ИМ

1. По глубине и обширности некроза (по данным ЭКГ)

Ø Крупноочаговый

Ø Мелкоочаговый

2. Особенностям клинического течения: затяжной, рецидивирующий, повторный; неосложненный, осложненный; типичный атипичный

Основные клинические симптомы:

o Болевой синдром: приступ внезапной боли

o Локализация болей: наиболее характерны загрудинные боли

o иррадиация болей в левое плечо, руку, лопатку

o приступы непродолжительны: более 30 мин, не купируются приемом нитроглицерина

 

Первая помощь:

1. Вызвать скорую помощь (желательно специализированную кардиологическую или реаниматологическую бригаду).

2. Снижение нагрузки на сердце - лечь, принять успокоительные препараты.

3. Прием нитроглицерина под язык до купирования болевого приступа.

4. Аспирин 325 мг - разжевать.

5. Попытаться купировать боль (анальгин, нестероидные противоспалительные препараты).
При подозрении на остановку сердца (отсуствие сознания, дыхания, пульса на сонных артериях, артериального давления) следует незамедлительно приступить к реанимационным мероприятиям:
Прекардиальный удар (короткий сильный удар кулаком в область грудины). Может оказаться эффективным в первые секунды фибрилляции желудочков. При неэффективности необходимо незамедлительно начать непрямой массаж сердца и вентиляцию легких методом рот-в-рот или рот-в-нос. Эти мероприятия следует продолжать до приезда скорой.

 


Клиническая фармакология средств, влияющих на гемостаз: прямые и непрямые антикоагулянты. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация ЛС, влияющих на гемостаз

I антитромботические средства

- тромболитики

- дефибринирующие

- антикоагулянты

- антиагреганты

II гемостатики

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты, зависимые от уровня антитромбина III:

– Обычный гепарин (нефракционированный)

– Низкомолекулярные гепарины: эноксипарин (клексан), надропарин (фраксипарин), дальтепарин (фрагмин), ревипарин (кливарин), тинзапарин (логипарин), сулодексид (весел),

– Фондапариникус натрия

Антикоагулянты, независимые от уровня антитромбина III

ковалентно блокирующие активную область тромбина и участок связывания фибрина:

- природный гирудин

- рекомбинантные формы природного гирудина (дезирудина, лепирудин)

- полусинтетический аналог гирудина с меньшей молекулярной массой (бивалирудин)

блокада области тромбина (синтетические малые молекулы):

нековалентная (конкурентная): агатробан, иногатран, ксимелагатран, мелагатран

ковалентная: эфегатран

Фармакокинетика

Ø Не всасывается из ЖКТ, биодоступность при подкожном введении 10-40%

Ø Т1/2 при в/в введении около 60мин, при п/к введении 90мин, зависит от дозы, уменьшается у курильщиков, при тромбоэмболии легочной артерии

Ø Не проникает через плаценту и в молоко матери

Ø Связывается с липопротеидами плазмы, с альбуминами – незначительно

Ø Метаболизируется в печени, почках и соединительной ткани

Сопутствующие эффекты гепарина:

Ø гиполипидемическое

Ø антипролиферативное

Ø антиагрегантный эффект

Ø улучшение коллатерального кровообращения у больных с ИБС

Показания к назначению гепарина:

Ø тромбоэмболия легочной артерии

Ø острый инфаркт миокарда

Ø тромбоз глубоких вен нижних конечностей

Ø баллонная коронврная ангиопластика

Ø тромбоэмболический инсульт кардиогенного происхождения

Ø преходящее нарушение мозгового кровообращения при неэффективности других препаратов

Ø артериальные и венозные тромбозы

Противопоказания:

Ø острое внутреннее кровотечение

Ø недавнее кровотечение (до 10 дней) из ЖКТ или мочевыводящих путей

Ø геморрагический инсульт (и в анамнезе)

Ø недавние операции и травмы с возможным повреждение внутренних органов

Ø неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>180/120)

Побочные эффекты: геморрагические осложнения, тромбоцитопения, повышение уровня аминотрансфераз, аллергические реакции, синдром отмены.

Взаимодействия: эффективность гепарина натрия усиливается ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, дипиридамолом, гидроксихлорохином, варфарином, дикумаролом — повышается риск кровотечений.

Антикоагулянты непрямого действия

n производные кумарина: варфарин, неодикумарин, аценокумарол

n индандиона: фениндион

Механизм действия:

Блокируют печеночный синтез витамина К, который необходим для синтеза II, VII, IX, Х факторов свертывания

Фармакокинетика:

· Биодоступность 80-90%, начало действия через 12-24ч, макс действия через 3сут, кумулируется, эффект последействия

· Связываются с альбуминами плазмы на 90%, проникают через плаценту

· Т1/2 5-10ч, метаболизируются изоферментами цитохрома 1А2, 2С9, 3А4

· Выводятся ЖКТ

Показания:

Ø первичная профилактика тромбозов глубоких вен нижних конечностей

Ø вторичная профилактика венозного тромбоза у больных перенесших тромбоэмболию легочной артерии или тромбоз глубоких вен нижних конечностей

Ø профилактика артериальных и венозных тромбозов и эмболий кардиогенного происхождения (у больных с мерцательной аритмией, протезированным клапаном, у больных с обширным инфарктом миокарда)

Побочные эффекты: кровотечение, аллергические реакции, парастезии, остеопороз , некрозы кожи, сыпь, дерматит, лейкопения, агранулоцитоз, лейкимоидные реакции, нарушение функции печени, почек.

Взаимодействия: эффект аценокумарола снижают барбитураты, повышают — салицилаты. Аценокумарол усиливает эффект пероральных гипогликемических средств, токсическое действие фенитоина, ульцерогенное действие глюкокортикоидов.

Клиническая фармакология средств, влияющих на гемостаз: фибринолитические средства, повышающие свертываемость крови, ингибиторы фибринолиза. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Фибринолитические (тромболитические ) средства

1. ФибринНЕспецифические тромболитики (разрушают не только фибрин тромба при инфаркте, ТЭЛА, но и циркулирующие в крови фибриноген и протромбин - то есть чаще вызвают кровотечения)

а. Преп. стрептокиназы - Стрептокиназа (250-1500 тыс. МЕ, 12-24 часа; но - в 10-20% - кровотечение, антитела > 6 мес.), Стрептодеказа

б. Преп. урокиназы - Урокиназа (дороже, но селективнее, и нет антител)

2. Фибринспецифические тромболитики

а. Преп. урокиназы - Проурокиназа (Саруплаза; кровотечения - у 1%)

б. Комплекс плазминоген-стрептокиназа-Анистреплаза (аллергия)

в. Тканевой активатор плазминогена-Алтеплаза (активнее, безопаснее)

г. Рекомбинантные активаторы-Ретеплаза,Стафилокиназа (аллергия)

Стрептокиназа (Авелизин, Стрептаза) - Пор.д/ин. по 250.000, 750.000 или 1.500.000 МЕ; №1 или 10 шт.

Фармакокинетика.При приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. Распределяется в системном кровотоке, наибольшее ее количество распределяется в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество введенного препарата, что незначительно активирует фибринолитнческую систему плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.

Фармакологическое действие: фибриннеспецифический тромболитик.

Показания: Острый инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, острые и подострые тромбозы периферических артерий, хронические окклюзионные заболевания артерий, окклюзионные поражения центральных сосудов глаза.

Противопоказания: Гиперчувствительность, внутренние кровотечения, тромбоцитопения, П-П Н, ЯБЖ, менструальное кровотечение, ранние сроки после нарушений мозгового кровообращения, операций, родов; активный туберкулез, внутричерепные новообразования, артериальная гипертензия, гипокоагуляция, кровотечение, диабетическая ретинопатия, мерцание предсердий на фоне митрального порока, бактериальный эндокардит, беременность (первые 18 нед).

Побочные действия: Лихорадка, озноб, головная боль, желудочно-кишечные нарушения, генерализованная экзантема,

артралгия, миалгия, артериальная гипотония, тахикардия, брадикардия, кровотечение, аллергические реакции (включая

анафилактический шок).

Взаимодействие: Риск кровотечения - при сочетанном назначении с антикоагулянтами, антиагрегантами.

Способ применения и дозы: В/в капельно: при остром инфаркте миокарда - 1,5 млн МЕ в течение одного часа.

Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из группы иммобилизированных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридную матрицу. В свя­зи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие.

Урокиназа (более селективно активирует плазминоген), лизирует преимущественно фибрин, а не факторы свертывания. Получают из культуры почек эмбриона человека, более дорогостоящий (а активность такая же), но реже вызывает аллергию

Алтеплаза (Актилизе - Пор.лиоф.д/инф. 50 мг) - фибринспецифический тромболитик (72 кДа) - прямое связывание с плазминогеном, низкие антигенные свойства.

Биосинтетический препарат человеческого тканевого активатора плазминогена, очень высокая тромболитическая активность, не вызывает аллергию, НО - создает высокий риск реокклюзии,

и очень сложный режим введения.

Анистреплаза, Десмокиназа, Ланотеплаза, Проурокиназа, Ретеплаза, Стафилокиназа, Тенектеплаза - также как и Алтеплаза - фибринспецифические тромболитики, проще режимы введения, реже вызывают реокклюзию, но чаще вызывают аллергию и риск кровотечений.

Ингибиторы фибринолиза:

  • амннокапроновая кислота;
  • аиротинин - естественный ингибитор кининовой системы и протеаз.

Фармакокинетика: аминокапроновая кислота быстро всасывается из ЖКТ, практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма аминокапроновой кислоты внутрь 40-60% выделяется почками в неизменённом виде, в последующие 12 ч — только 2-4%. Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер.

Показания: при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагии при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

Дозировка: суточная доза = 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипофибрнногенсмии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При приеме внутрь одномоментно назначают 4-5г, а затем 1г каждые 4 часа, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза может достигать 20-30г/сутки.

Побочные эффекты: аллергические реакции в виде слабо выраженного катарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быстром внутривенном введении возможны снижение и ортостатических колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия.

Противопоказания: склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кислоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.

Взаимодействие: эффект снижают антикоагулянты (прямые, непрямые), антиагреганты.


Клиническая фармакология антиагрегантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Антиагреганты

- ингибиторы циклоксигеназы: ацетилсалициловая кислота

- ингибиторы аденозиндезаминазы: дипиридамол

- блокаторы рецепторов АДФ: тиклопидин, клопидогрель

- блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα : абциксимаб, тирофибан, эпифибатид

- ингибиторы фосфодиэстеразы: пентоксифиллин

Ингибиторы циклоксигеназы

ацетилсалициловая кислота

Механизм действия: необратимая блокада циклоксигеназы, нарушается образование тромбоксана А2

Фармакокинетика:

n Всасывается практически полностью за 5-16 мин, прием пищи замедляет всасывание, 100мг ацетилсалициловай кислоты полностью блокирует образование тромбоксана А2

n Максимальная концентрация через 30-40мин

Показания:

Ø Первичная профилактика ИМ

Ø Лечение и вторичная профилактика тромболических осложнений у больных с клиническими проявлениями атеросклероза

Ø Фибрилляция предсердий

Ø Ревматический митральный стеноз

Побочные действия:

ЖКТ: диспепсия, ульцерогенное действие, кровотечения

Редкие: аллергические реакции, бронхоспазм, нарушение функции почек, печени, респираторный алкалоз

Противопоказания: ГЧ, геморрагический диатез, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения, продолжающееся кровотечение, тяжелая печеночная недостаточность

Взаимодействия: усиливает токсичность метотрексата, снижает эффект урикозурических ЛС (бензбромарон, сульфинпиразон), гипотензивных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросемид). Парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных явлений.. Антациды, содержащие магний и/или алюминий, замедляют и ухудшают всасывание ацетилсалициловой кислоты. Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности ацетилсалициловой кислоты.

 

Блокаторы рецепторов АДФ. Производные тиенопиридинов: тиклопидин, клопидогрель

Механизм действия: ингибируют АДФ-обусловленную агрегацию тромбоцитов и тормозят реакцию высвобождения

Показания: как альтернатива ацетилсалициловой кислоте при вторичной профилактике ИМ, в т.ч. во время и после стентирования коронарных артерий; при вторичной профилактике нестабильной стенокардии, ишемического инсульта, тромботических осложнений при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей

Побочные эффекты: кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения, редко агранилоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура; ГЧ, кожная сыпь, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, холестатическая желтуха, повышение печеночных ферментов, увеличение содержания холестерина, образование язв

Противопоказания: ГЧ, активное кровотечение, геморрагический диатез, тяжелая печеночная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура

Взаимодействия: не рекомендуется одновременное назначение клопидогрела и варфарина в связи с повышенным риском кровотечения. Одновременное назначение клопидогрела и НПВС повышает риск развития язв ЖКТ и язвенных кровотечений. Тиклопидин повышает ингибирующее влияние ацетилсалициловой кислоты и других НПВС на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов и увеличивает риск кровотечений.

 

Блокаторы рецепторов гликопротеинов IIβ/IIIα - абциксимаб, тирофибан, эпифибатид

механизм действия: воздействуют на конечную стадию агрегации тромбоцитов, блокируя участок взаимодействия активированных гликопротеинов IIβ/IIIα на поверхности тромбоцитов с фибриногеном

Фармакокинетика:

n Абциксимаб: быстро и прочно соединяется с гликопротеинами IIβ/IIIα на поверхности тромбоцитов. Т1/2 составляет около 30мин. После ее окончания снижается в течение 6час. Антитромбоцитарная активность сохраняется в течение 18-24ч, выявляется в течение 14 сут.

n Тирофибан, эпифибатид прочной связи с рецепторами не образуют,

Показания: чрескожные вмешательства на коронарных артериях, раннее лечение нестабильной стенокардии или ИМ без подъема сегмента ST на ЭКГ.

Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения, артериальная гипотония, тошнота, рвота, боль в животе.

Противопоказания: те же + тяжелая почечная недостаточность.


Хронический бронхит. Определение. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Хронический бронхит – заболевание, характеризующееся избыточной продукцией слизи бронхиальными железами, что приводит к появлению продуктивного кашля длительностью не менее З мес. (ежегодно) на протяжении не менее 2 лет.

В клинической картине хронического бронхита доминируют два синдрома — мукоцилиарной недостаточности и обшей интоксикации (в фазе обострения заболевания). Тогда же возможно возникновение синдрома бронхиальной обструкции, носящего лабильный и кратковременный характер. Основным симптомом мукоцилиарной недостаточности является кашель, который возникает в результате раздражения рецепторов блуждающего нерва, расположенных в рефлекторных зонах трахеобронхиального дерева. Кашель вначале бывает эпизодическим, продолжающимся непрерывно несколько месяцев, а затем постоянным. При поражении мелких бронхов ("немая зона" для кашлевых рецепторов), возникающем преимущественно во время обострения заболевания, кашля может и не быть. В этих случаях преобладающим клиническим симптомом является экспираторная одышка. Второй, но не менее значимый, симптом хронического бронхита — выделение с кашлем мокроты. Однако в медицинской литературе описаны случаи так называемого сухого бронхита, при котором мокрота не выделяется или выделяется в мизерном количестве. По своим свойствам мокрота может быть слизистой, слизисто-гнойной или гнойной. Иногда выделяется мокрота с примесями крови — тогда говорят о кровохарканье.

При лечении, более правильной является тактика, направленная, прежде всего, на устранение обструкции воздухоносных путей, нормализацию функций внешнего дыхания, устранение гипоксии, разработку мероприятий по предотвращению последующих обострений и уменьшению степени воздействия факторов риска.

В основе лечения хронического бронхита должны лежать следующие принципы:

- И врач, и больной должны относиться к хроническому бронхиту как к серьезному, опасному развитием тяжелых необратимых осложнений, заболеванию.

- Терапия должна быть индивидуальной, т. е. ее объем и интенсивность зависят от стадии и фазы заболевания у каждого конкретного больного.

- Лечение должно быть поэтапным и комплексным.

Бронходилататоры — основа симптоматического лечения, они могут назначаться как по потребности, для уменьшения выраженности симптоматики в стабильном состоянии и при ухудшении, так и регулярно, в превентивных целях и для уменьшения выраженности симптомов. Ингаляционная терапия является предпочтительной, в период обострения показано использование небулайзеров, увеличивающих поступление препаратов в дыхательные пути. Выбор группы препарата зависит от доступности и ответа пациента на препарат, хотя средствами первой линии считаются м-холинолитики в силу особенностей фармакодинамики и фармакокинетики. Бронходилататоры длительного действия более пригодны для регулярного применения, а комбинированные препараты могут повышать эффективность и снижать риск побочных эффектов в сравнении с повышением дозы одного препарата.

Антихолинергики признаны препаратами первой линии при терапии ХОБ.Эффект антихолинергических препаратов опосредуется через стимуляцию мускариновых рецепторов. Наиболее широкое распространение получил ипратропиум бромид (атровент). Достоинством препарата является его безопасность, что связано с низкой всасываемостью со сли­зистых оболочек. Редкими побочными действиями ипратропиума бромида являются сухость во рту и металлический привкус. Антихолинергические препараты снижают потребление кислорода тканями и повышают физическую работоспособность больных, улучшают качество сна у пациентов.

Для лечения хронического бронхита применяются также

Бета-адреномиметики

Метилксантины

Глюкокортикоиды

Муколитические средства

Антибиотики

Клинические симптомы заболевания в виде кашля, мокроты и в той или иной степени выраженности одышки являются следствием мукоцилиарной недостаточности. Морфологическим эквивалентом которой является метаплазия бронхиального эпителия: изменение соотношения реснитчатые/бокаловидные клетки в пользу бокаловидных, гипертрофия бокаловидных клеток и подслизистых желез, атрофия ресничек и появление нехарактерного для бронхов эпителия. Поэтому рекомендуемая базисная терапия хронического бронхита включает в себя назначение следующих препаратов – муколитики (с учетом особенностей их действия):

а) препараты преимущественно влияющие на адгезию и синтез сурфактанта (лазольван, бромгексин) в суточной дозе 80 – 90 мг;

б) препараты, преимущественно влияющие на вязкость и эластичность (ацетилцистеин), обладающие антиоксидантной активностью в суточной дозе 600 мг;

в) препараты, преимущественно влияющие на синтез слизи (карбоцистеин) в суточной дозе 1500 – 2250 мг.

Таким образом, лечение прежде всего должно быть направлено на расширение бронхов, уменьшение секреции и нормализацию отхождения мокроты, уменьшение воспалительных изменений в дыхательных путях и, при необходимости, на адекватную антибактериальную терапию.


Пневмония. Определение. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Пневмония - острое инфекционное заболевание, проявляющееся воспалением одной или нескольких долей лёгких с обязательным вовлечением в процесс плевры.

Основные клинические признаки пневмонии: острое, внезапное начало, связанное, как правило, с переохлаждением, повышение температуры, возможен озноб, появление кашля.

Кашель в первые дни обычно сухой, затем появляется мокрота, которая чаще носит слизисто-гнойный или гнойный характер.

Возможно появление в грудной клетке болей при дыхании, одышка, интоксикации: слабость, головная боль, появляются общие симптомы недомогания и т.д.

Для подтверждения наличия пневмонии желательно (необходимо) проведение рентгенологического исследования. При этом на полученных рентгенограммах определяется затемнение (инфильтрация) соответственно локализации процесса.

Лечебные мероприятия, проводимые больным пневмонией , включают:

I. Лечебный режим и рациональное питание.

П. Лекарственную терапию: 1) этиотропную, 2) патогенетическую, 3) симптоматическую.

III. Физиотерапевтическое воздействие.

IV. Диспансерное наблюдение.

Этиотропное: Антибактериальные препараты: антибиотики, нитрофураны. Устранение причин, приведших к развитию Пневмонии, а также воздействие на факторы риска, способствующие возникновению внутрибольничной Пневмонии.

а) лечение начинают как можно раньше, не ожидая выделения и идентификации возбудителя, ориентируясь в выборе лекарственного режима на особенности клинической картины и данные рентгенографии;

б) препараты назначают в достаточных дозах и с такими интервалами, чтобы в крови и легочной ткани создавалась и поддерживалась лечебная концентрация препарата;

в) эффективность лечения контролируют клиническим наблюдением и, если необходимо, бактериологически.

Из всех антибактериальных средств наиболее эффективны антибиотики, которые выбирают с учетом возможного возбудителя и переносимости препарата пациентом. При грамположительной микрофлоре предпочтительнее назначать полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, при грамотрицательной - фторхинолоны, аминогликозиды, циластатин, тиенам.

Патогенетическое: Повышение иммунной реактивности организма. Общеукрепляющее лечение Противовоспалительные, десенсибилизирующие средства. Улучшение легочной вентиляции и кровообращения. Восстановление нарушенной бронхиальной проходимости.

Симптоматическое: Устранение сосудистой и сердечной недостаточности. Устранение гипоксии (оксигенотерапия). Противокашлевые, отхаркивающие, жаропонижающие средства. Лечение всех развивающихся осложнений.


Классификация антимикробных средств. Антибиотики. Принципы антибактериальной терапии. Основные механизмы формирования резистентности к антибиотикотерапии. Понятие о минимальной подавляющей концентрации антибиотика, средней терапевтической и токсической концентрации.

 

Антимикробные препараты - ЛС, избирательно угнетающие жизнедеятельность бактерий, вирусов, грибов, простейших.

Антибиотики (АБ) — это вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов, т.е. они активны только в отношении тех или иных бактерий, но сохраняют жизнеспособ­ность клеток организма человека.

Особенности антибиотиков

1. Мишень-рецептор находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма.

2. Активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности).

Условия действия антибиотиков

1) Биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения (наличие «мишени»)

2) Антибиотик должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения;

3) Антибиотик не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.

Классификация:

1. По происхождению: природные (бензилпенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных антибиотиков – амоксициклин) и синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны и т.д.).

2. В зависимости от широты антимикробной активности: узкого и широкого спектра действия.

3. Подразделяются на отдельные группы и классы, что важно для понимания общности механизмов действия, характера побочных эффектов и т.д. Бета-лактамные АБ: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы; макролиды; гликопептиды; полимексины; сульфаниламиды; нитрофураны; производные 8-оксихинолина; аминогликозиды; тетрациклины и др.

4. По типу действия: вызывающие гибель микроорганизма (бактерицидное действие) и тормозящие его рост и размножение (бактериостатическое действие).

Принципы рационального назначения антибиотиков:

Компонента «больной»

1. Материал для микробиологической диагностики следует брать до начала лечения.

2. Учет факторов - возраст, переносимость до начала эмпирической терапии

Компонента «микроорганизм»

3. Учет факторов - чувствительность, резистентность, устойчивость, выживаемость

Компонента «врач»

4. Необходимо иметь современную и объективную информацию о препаратах

5. Комплаентность с больным, контроль выполнения назначений

Общие принципы

6. Максимальные дозы до полного преодоления болезни; предпочтительный способ введения препаратов — парентеральный. Местное и ингаляционное применение антибактериальных препаратов должно быть сведено до минимума.

7. Периодическая замена препаратов недавно созданными или редко назначаемыми (резервными).

8. Проведение программы циклической замены антибактериального препарата.

9. Комбинированное использование препаратов, к которым развивается устойчивость.

10. Не следует заменять один антибактериальный препарат на другой, к которому существует перекрестная устойчивость.

Выделяют четыре основных механизма резистентности антибиотиков:

• изменение конформации внутриклеточной мишени для данного антибиотика. Антимикробный агент проникает в клетку, но его мишень его не «связывает» и подавления метаболизма не происходит;

• уменьшение проницаемости оболочки микробной клетки для антибиотика. Антибиотик хотя и проникает в клетку, но в незначительных количествах;

• появление в оболочке клетки системы активного «выброса», проникающего в клетку антибиотика, вследствие чего его внутриклеточная концентрация не может оказываться высокой;

• ферментативная инактивация антибиотика защитными ферментами. Последний тип защиты микробной клетки для нее наиболее эффективен и является очень частой причиной неудач антибиотикотерапии. Ферментативной инактивации подвергаются все важнейшие группы антибиотиков: пенициллины и цефалоспорины, аминогликозиды, эритромицин, а также некоторые другие антибиотики.

Фармакодинамика антимикробного препарата – спектр активности и степень его активности в отношении того или иного вида м/о. Количественное выражение этой активности – минимальная подавляющая концентрация (МПК): чем она меньше, тем более активен препарат.

В последние годы понятие фармакодинамики антимикробного препарата включает также взаимоотношение между конц. препарата в организме и его антимикробной активностью, а также между длительностью поддержание концентрации в организме и активностью. Выделяют 2 группы антимикробных препаратов – с концентрационнозависимой активностью и времязависимой активностью.

У препаратов 1-ой группы (аминогликозидов, фторхинолонов) бактерицидная активность коррелирует с конц. антибиотика в сыворотке крови. Цель – достижение максимальной переносимости конц. препарата в крови.

Для препаратов 2-ой группы (пеницилины, цефалоспорины) важное значение имеет длительное поддержание небольшой концентрации в крови (3-4 раза выше МПК). При повышении конц. эффективность терапии не возрастает.

Минимальная подавляющая концентрация — минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность. Для получения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очагах воспаления должна в 2–3 раза превышать МПК. Это — средняя терапевтическая концентрация. Обычно используются величины МПК50 (минимальная подавляющая концентрация для 50% исследованных штаммов) и МПК90.

Токсическая концентрация – концентрация лекарственного вещества или его метаболита в крови, при которой возникают токсические эффекты от применения препарата. Минимальная токсическая концентрация может соответствовать значению максимальной стационарной концентрации лекарственного вещества или его метаболита в крови, создаваемого при проведении терапевтического мониторинга. (мкг/мл)


Клиническая фармакология пенициллинов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Пенициллины – бета-лактамные антибиотики, бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий диапазон доз, возможна перекрестная аллергия с др. бета-лактамами, время-зависимые.

Классификация:

Природные: бензилпенициллин (натриевая, калиевая, новокаиновая соли); бензициллин (бициллин) - 1, 3, 5; бензатин бензилпенициллин; феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические:

1. Антистафилакокковые (оксацлин).

2. Расширенного спектра – аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин).

3.Антисинегнойные: карбоксипенициллины (карбенициллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин).

4. Ингибитор-защищенные пенициллины: амоксициллин/клавуланат, амоксицил./сульбактам, ампициллин/сульбактам.

5. Комбинированные: ампицилин + оксацилин.

Природные: высокая активность в отношение Гр+ м/о (стрептококки – особенно бета гемолитический стрептококк группы А, менингококки и др.). Все соли применяются парентерально, плохо проникают через ГЭБ, в ткани предстательной железы, выводятся почками. Т1/2 = 30 мин. Феноксиметилпеницилин стабилен при приеме внутрь (60%), не создает высоких конц. в крови – не применяют для лечения тяжелых инфекций. Пролонгированные препараты – (бензатин бензилпенициллин, действующий 3-4 недели, бензилпенициллин прокаин -24 часа) вводятся только в/м, медленно всасываются из места введения, не проникают через ГЭБ.

Показания: Na и К соли при стрептококковых инфекциях (тонзиллофарингите, роже, скарлатине), внебольничной пневмококковой инфекции, менингите, бактериальном эндокардите, сифилисе, лептоспирозе, сибирской язве, инфекциях, вызванных клостридиями (столбняк). Феноксиметилпеницилин при стрептококковых инфекциях, для профилактики ревматической лихорадки, пневмококковой инфекции. Пролонгированные препараты – тонзиллофарингите, сифилисе, для профилактики ревматической лихорадки.

Побочно: аллергические реакции; при больших дозах – тремор и судороги; тошнота.

Взаимодействие: синергизм с аминогликозидами (физико-хим. несовместимость); антагонизм с сульфаниламидами. Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии. Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта.

Антистафилококковые:устойчив к действию пеницилиназ => активен в отношении PRSA, в остальном аналогичен природным. Биодоступность при пероральном приеме низкая (20-30%), выводится почками и с желчью. Т1/2 = 30 мин. Показания: стафилококковые инфекции (кроме MRSA). Побочно: аллергия, рвота, диспепсия, снижение содержания гемоглобина, нейтропения.

Расширенного спектра: Ампицилин действует на некоторые аэробные Гр- энтеробактерии ( кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы и др.) Амоксцилин активнее в отношение пневмококка и Н. pylori. Биодоступность ампициллина на тощак 30-40%, после еды ниже. Плохо проникает через ГЭБ, выводится с мочой и желчью, Т1/2 = 1 ч. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи. Амоксициллин всасывается из ЖКТ в 2 раза лучше, чем ампициллин. Биодоступность 75%, не зависит от приема пищи. Амоксицилин создает высокие и устойчивые конц. в крови и бронхолегочном секрете, секретируется с желудочным соком. Выводится почками, в моче высокие концентрации, Т1/2 = 1 ч. Показания: ампициллин – отите, синусите, внебольничной пневмонии, мененгите, бактериальном эндокардите, сальмонеллезе, шигелезе, инфекциях желчевыводящих путей. Амоксициклин – отит, синусит, хронический бронхит, внебольничной пневмонии, эрадикации Н. pylori. Побочно: диарея, сыпь.

Антисинегнойные: в настояшее время применяются лишь при отсутствиидругих антисинегнойных препаратов. Карбоксипенициллины активны в отношении штамов протея, энтеробактерий; уреидопенициллины сильнее действуют на синегнойную палочку. Применяются только парентерально, плохо проникают через ГЭБ, выводятся почками, Т1/2 = 1 ч. Побочно: агрегация тромбоцитов, гипернатриемия, гипокалиемия. Карбенициллин – высокая нейротоксичность.

Ингибиторзащищенные: основной механизм резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам – синтез бета-лактамаз, разрушающих бета-лактамное кольцо. Амоксицилин + клавулановая кислота хорошо всасываются при приеме внутрь, биодоступность не зависит от приема пищи. Хорошо распределяется в организме и создает высокие конц. включая легкие, плевральную жидкость, среднее ухо, синусы. Плохо через ГЭБ и ткани предстательной железы. Выводится почками. Применяют при отите, синусите, бронхите, инфекциях органов брюшной полости и таза, кожи, мягких тканей, костей, суставов, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Побочно: из-за наличия клавулановой кислоты возмож­ны повышение активности трансаминаз, лихорадка, тошно­та, рвота. Тикарциллин + клавулановая кислота может вызвать электролит­ные нарушения и тормозить агрегацию тромбоцитов.

Комбенированные: Ампициллин + оксациллин считают устаревшим препаратом. Эф­фективность пероральной формы препарата ограничена низкой био­доступностью его компонентов. Препарат иногда назначают при инфекциях неясной и смешанной этиологии (внебольничной пнев­монии, инфекциях кожи и мягких тканей), не следует применять для лечения нозокомиальных инфекций.


Клиническая фармакология цефалоспоринов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Цефалоспорины - бета-лактамные антибиотики, обладают сильным бактерицидным действием, синергизмом с аминогликозидами, широким терапевтическим диапазоном, низкой токсичностью. Выделяют четыре поколения.

Побочные эффекты. В целом хорошо переносят­ся больными, могут вызвать аллергические реакции, вероятность развития которых (особенно на препараты 1 поколения) выше при наличии аллергии к пенициллинам, перекрёстную аллер­гию, тошнота, рвота, диарея.

Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч.

 

I поколение: Цефазолин и цефалексин - широкого спектра, активны в отношении грамположительных кокков (кроме МRSА и энтерококков).

Спектр противомикробного действия — стрептококки, стафило­кокки (включая РRSА), некоторых грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, индолотрииательного протея) значительно ниже, чем у цефалоспоринов II—IV поколений. К препаратам резистентны МRSА, энтеро­кокки, листерии, большинство штаммов Haemophil- s infi- enzaeи энтеробактерий.

Фармакокинетика - парентерально цефазолин распределяется во мно­гие органы и ткани, плохо проникает через ГЭБ, в предстательную железу, создаёт стабильные концентрации в крови и моче при введе­нии 2-3 раза в сутки (Т1/2 около 2 ч), выводится в неизменённом виде преимущественно с почками (80%), а также частично с жёлчью.Цефалексин хорошо всасывается в ЖКТ (95% ). Наиболее высокие концентрации препарата создаются в костной ткани, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т1/2 равен 1 ч.Показания — стрептококковые и стафилококковые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, антибиотикопрофилактика в пред- и послеоперационный периоды.

 

II поколение: Основное отличие от I поколения — более высокая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры: Наетophil- sinfl- enzae, Moraxellacatarrhalis, некоторых штаммов клебсиелл, протея и др.

Цефуроксим – парентерально, хорошо прони­кает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, выводится преимущественно почками. Т1/2 = 1,5 ч. Применяют при среднем отите, синусите, обострение хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, сепсисе, антибиотикопрофилактике в пред- и послеоперационный период.

Препараты, содержащие цефуроксима аксетил, для приёма внутрь и представляют собой пролекарство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу после еды (50-70%). В процессе всасывания препарат подвергается гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками. Т1/2 равен 1,5 ч. Применяют по тем же показаниям, что цефуроксим (кро­ме антибиотикопрофилактики). Эффективно ступенчатое применение препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь.

Цефаклор — для приёма внутрь. По сравнению с цефуроксимом менее активен в отношении пневмококка и H. Infl- enzae,имеет более высокую биодоступность (90-95%), но более короткий Т1/2 (0,5-1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для перорального приёма, однако не создаёт терапевтических концентрациям жидкости среднего уха, поэтому неэффективен при среднем отите.

 

III поколение: высокоактивны в отношении грамотрицательных энтеробактерий, включая нозокомиальные полирезистентные штаммы. Некоторые препараты (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. При тяжёлых и смешанных инфекциях эти препара­ты следует комбинировать с аминогликозидамн II-Ш поколений, метронидазолом, ванкомишшом. Препараты для приёма внутрь - при среднетяжёлых внебольничных инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, а также как второй этап ступен­чатой терапии после применения парентеральных цефалоспоринов. Цефотаксим — первый, «базовый» цефалоспорин III поколения. В настоящее время вместо него чаще применяют цефтриаксон, так как последний фармакоэкономическк более выгоден.

Спектр активностиЦефотаксим эффективен в отношении стрептококков, пепициллинрезистентных пневмококков, на стафилококки дей­ствует слабее, чем цефалоспорины I-II поколений, обладает высокой активностью в отношении гонококков, менингококков, Наетophil- sinfl- enzae, Moraxellacatarrhalis, многих грамотрицательных энтеробактерий (кишечной палочки, Рrote- sv- lgaris, цитробактеров, серраций и др.). Цсфтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом.Цефтазидим в отличие от цефотаксима действует на синегнойную палочку (превосходит по активности аминогликозиды и ципрофлоксацин), менее активен в отношении грамположительных кокков.Цефоперазон также действует на синегнойную палочку, но сла­бее, чем цефтазидим.

ФармакокинетикаЦефотаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том числе через ГЭБ. Большая часть дозы метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками. Т1/2 цефотаксима равен 1 ч, метаболитов — 1,5 ч.

Цефтриаксон отличается от цефотаксима более длительным Т1/2 5—7 ч (самый большой среди всех цефалоспоринов), поэтому его можно назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), высо­кой степенью связывания с белками плазмы (не применяют у новорождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с белками), выведением из организма как почками, так и с жёлчью (нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточнос­ти). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, вызы­вающую сгушение желчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано его применение при инфекциях желчевыводящих путей.Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т1/2 (2 ч).

Цефоперазон также имеет два пути выведения из организма — с жёлчью (преимущественно) и почками, поэтому при почечной недо­статочности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон, проникает через ГЭБ, Т1/2 равен 2 ч, может вызывать гипопротромбинемию и связанные с ней кровотечения, оказывает дисульфирамоподобное действие, сохраняющееся в течение 48 ч после отмены препарата.

Показания к применениюцефотаксима — тяжёлые формы си­нусита, внебольничная и нозокомиальная пневмонии, тяжёлые инфекции мочевыводяшнх путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, кишечные инфекции (шигеллёз, сальмонеллёз), внутрибрюшные инфекции, инфекции малого таза, менингит, сеп­сис, гонорея.

Цефтриаксон по тем же показаниям, что цефотаксим и при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и клещевом боррелиозе.

Цефтазидим при инфекции, вызванной синегнойной палочкой (в том числе менингите), нозокомиальной пневмонии, тя­жёлых инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекци­ях и инфекциях органов малого таза (в сочетании с препаратами, дей­ствующими на анаэробную микрофлору). Показания к применению цефоперазона такие же, как и у цефотаксима (кроме менингита и гонореи). При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами возрастает риск кровотечений, особенно желудочно-кишечных. В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция.

Цефиксим —для приёма внутрь. Активнее, чем пероральные цефалоспорины II поколения, в отношении грамотрипательных микроорганизмов (Наетophil- sinfl- enzae, Moraxellacatarrhalis, гоно­кокков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по ак­тивности в отношении пневмококков и стафилококков уступает цефуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно почками, частично с жёлчью; Т1/2 3-4 ч. Препарат применяют при обострении хронического бронхита, вызванного Н. infl- enzae или М. catarrhalis , инфекциях мочевыводящих путей, шигеллёзе, гонорее, а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспоринов III - IV поколений.Цефтибутен по свойствам и показаниям к применению аналоги­чен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность.

 

IV поколение: более резистентны, чем препараты пре­дыдущих поколений, к действию бета-лактамаз, вырабатываемых нозокомиальными штаммами энтеробактерий. По сравнению с цефалоспоринами III поколения они более активны в отношении грамположительных кокков. Обладают антисинегнойной активностью. Основной цефалоспорин IV поколения — цефепим.

Цефепим действует на стрептококки, стафилококки (кроме МRSА), менингококки, синегнойную палочку. К препарату высокочувствительны энтеробактерии (кишечная палочка, протеи, клебсиеллы, серрации и др.), включая ряд штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения. По антианаэробной активности не отличается от пенициллинов. Цефепим проникает через ГЭБ. Т1/2 приблизительно 2 ч., назначают при тяжёлых, преимущественно нозокомиальных, ин­фекциях, в том числе пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях малого таза (в сочетании с метронидазолом), кожи, мяг­ких тканей, костей, суставов, сепсисе.

 

Комбенированные препараты Цефоперазон + сульбактам (ингибитор бета – лактамаз) активнее цефоперазона в отношении микроорганизмов, вырабатывающих бета - лактамазы (например, многих грамотрицательных энтеробактерий, акинетобактера). В отличие от всех других цефалоспоринов действует на неспорообразующие анаэробы, поэтому при инфекциях брюшной полости и малого таза его можно применять в виде мо­нотерапии. По другим характеристикам и показаниям к применению не отличается от цефоперазона.


Клиническая фармакология карбапенемов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Карбапенемы (имипенем + циластатин, меропенем, эртапенем) - b-лактамные антибиотики, бактерицидного действия, более устойчивые к действию бактериальных b-лактамаз, более быстро проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные (внутрибольничные). Несовместимы с другими бета-лактамами !

Имипенем быстро гидролизуется в почках дегидропептидазой, а циластатин — специфический ингибитор этого фермента. Препарат действует на стафилококки (кроме МRSА), стрептококки, большинство пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококки, менин­гококки, гонококки. Активен в отношении многих грамотрицательных бактерий (кишечной палочки, энтеробактеров, цитробактеров, синегнойиой палочки и др.) Препарат обладает высокой активностью в отношении анаэробов, спорообразующих и споронеобразующих. При парентеральном введении хорошо распределяется в органах и тканях, создаёт терапевтические концентрации в бронхо-лёгочном секрете, плевральной жидкости, жёлчи, костях, суставах; через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга, в печени не метаболизнруется, выводится ночками. Т1/2 = 1 ч. Показания: тяжёлые внебольничные и нозокомиальные инфекиии, вызванные полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные и тазовые инфекции, сепсис), бактериальный эндокардит. Имипенем + циластатин может вызвать аллергические реакции (в том числе пе­рекрёстную аллергию к пенициллинам), тошноту, рвоту, редко диа­рею. В некоторых случаях, особенно у больных пожилого возраста, при применении в высоких дозах или быстром введении, черепно-мозговых травмах, инсульте, эпилепсии, почечной недостаточности может оказать нейротоксическое действие, проявляющееся тремором, судорогами.

Меропенем отличается от имипенема + циластатина большей ак­тивностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и меньшей — в отношении стафилококков и стрептококков; не дей­ствует на энтерококки. Меропенем не разрушается почечной дегид-ропептидазой. Препарат не провоцирует возникновения судорог, поэтому его можно применять при менингите. Путь введения — внут­ривенный (капельно или струйно).

Показания: см. имипенем + ци­ластатин (кроме эндокардита), а также менингит.

Механизм действия b-лактамов

Мишень действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, выполняющих роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Эффект бактерицидный.

Пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих => специфическая токсичность в отношении макроорганизма для b-лактамов не характерна.


Клиническая фармакология аминогликозидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах. Сила антимикробного действия зависит от концентрации препаратов в крови. Аминогликозиды значительно токсичнее (b-лактамов, но редко вызывают аллергические реакции.Главное клиническое значение аминогликозидов — активность в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Выделяют три поколения аминогликозидов:

• I поколение — стрептомицин, неомицин, канамицин.

• II поколение — гентамицин, тобрамицин, сизомииин.

• III поколение — амикаиин, нетилмицин.

Фармакокинетика: практически не всасывают­ся из ЖКТ, быстро всасываются при внут­римышечном введении, с ожоговой и раневой поверхнос­тей. Кроме того, аминогликозиды вса­сываются из брюшной и плевральной полостей, что может привести к развитию токсического действия. Являясь гидрофильными соеди­нениями, они распределяются преимущественно в сосудистом русле и внеклеточной жидкости, объём распределения возрастает при отё­ках, асците, обширных ожогах и некоторых тяжёлых инфекциях, а при ожирении этот показатель уменьшается. Аминогликозиды хуже b-лактамов проникают через тканевые барьеры (в том числе ГЭБ). Они не создают высоких концентраций в бронхиальном секрете, жёл­чи, ликворе, а также в предстательной железе, костях, умеренно проникают в брюшную полость, синовиальную жидкость, бронхи, плевральную полость. Наибольшие концентрации от­мечают в тканях почек, моче, внутреннем ухе. Не метаболизируются в печени, выводят­ся почками в неизменённом виде. Т1/2 = 2-3,5 ч, при почечной недостаточности может воз­растать в 30-40 раз.

Побочно: нефротоксическое и ототоксическое действия(вплоть до необратимой глухоты), а также вызывать нарушение нервно-мышечной передачи (вплоть до паралича дыхательных мышц — ред­кого, но смертельного осложнения). По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следую­щем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамииин.

Противопоказания: недопустимость комбинации двух аминогликозидов или заме­ны одного препарата другим, если больной принимал первый в тече­ние 7—10 дней (повторный курс можно проводить не ранее, чем че­рез 4-6 нед); не назначать аминогликозиды при сопутствующих миастении, ботулизме.

Лекарственное взаимодействие:

Нельзя смешивать с b-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие физико-химической несовместимости. Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, ванкомицином. Усиление нервно-мышечной блокады (возрастает риск угнетения дыхания) при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВC, нарушающие почечный кровоток, замедляют скорость выведения аминогликозидов.

Показания: при инфекциях различной локализации, вызванных Гр- энтеробактериями и синегиойной палочкой, туберкулёзе, чуме, туляремии, бруцеллёзе. Местно: (чаще неомицин и гентамицин) входят в состав.мазей, глазных и ушных капель. При их применении следует учитывать возможность токсического резорбтивного действия и не превышать установленную длительность лечения.


Клиническая фармакология тетрациклинов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Тетрациклины - бактериостатическое действие, обуслов­ленное нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки, широкий спектр противомикробного действия (однако отме­чена большая частота вторичной резистентности многих бактерий).

Природные: тетрациклин

Полусинтетические: доксициклин

Биодоступность тетрациклина при приёме до еды составляет 75%, пища значительно снижает всасывание препа­рата. Биодоступность доксициклина равна 90-100% и не зависит от приёма пиши. Тетрациклины распределяются во многие органы и ткани (лёгкие, печень, почки, мокроту, синовиальную жидкость, предстательную железу), доксициклин создаёт более высокие тка­невые концентрации, чем тетрациклин. Препараты плохо проника­ют через ГЭБ, хорошо — через плаценту и и грудное молоко. Экскре­ция тетрациклина осуществляется преимущественно почками, доксициклина — ЖКТ. Т1/2тетрациклина = 8 ч, доксициклина — 15-24 ч.

 

Побочные эффекты чаше при применении тетрацик­лина, чем доксициклина. Возможно развитие болей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Специфический побочный эффект — нарушение образования костной и зубной тканей (замед­ление линейного роста костей, дисколорация зубов, дефекты эмали). Часто развиваются аллергические реакции, возможны катаболическое действие, угнетение сапрофитной микрофлоры, развитие супер-инфекции (например, кандидоза полости рта). Препараты могут также оказать гепато- и нефротоксическое действия, вызвать фотосенси­билизацию (чаще доксициклин), синдром псевдоопухоли мозга.

Лекарственные взаимодействия:

При приеме внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Поэтому между приемами перечисленных препаратов и антацидов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч. Не рекомендуется сочетать тетрациклины с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться их взаимное всасывание. Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

Показания: хламидийные инфекции (трахома, урет­рит, цервицит), обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, ородентальные инфекции, необходимость эрадикации Н. ру1оri(в сочетании с другими антимикробными и анти­секреторными препаратами), инфекции органов малого таза, угре­вая сыпь, сифилис (при аллергии к пенициллину), холера, бруцеллёз, лептоспироз, туляремия, сибирская язва, профи­лактика тропической малярии.

Противопоказания:возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, тяжёлые заболевания печени, почечная недостаточность (кроме доксициклина).


Клиническая фармакология линкозамидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

К линкозамидам относят линкомииин (природный) и клиндамицин (полусинтетический). Их основ­ное клиническое значение — влияние на грамположительныс кокки и споронеобразующие анаэробы. Линкозамиды оказывают бактерио-статическое действие, связанное с нарушением синтеза белка, накап­ливаются в костной ткани и суставах. У микрофлоры вырабатывает­ся перекрёстная устойчивость к обоим препаратам. Перекрёстная аллергия с b-лактамами отсутствует.

Спектр активности: к линкозамидам чувствительны стафило­кокки (включая РRSA), стрептококки (включая пневмококки) и анаэробы.

Фармакокииетика: Линкомицин плохо всасывается из ЖКТ, био­доступность при приёме до еды составляет 30%, после еды — 5%. Биодоступность клиндамицина значительно выше (90%) и не зависит от приёма пиши. Высокие концентрации линкозамидов отмеча­ют в мокроте, жёлчи, плевральной жидкости, костях и суставах. Пре­параты плохо проникают через ГЭБ, метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ. Т1/2линкомицина равен 4-6 ч, клиндамицина — 2,5—3 чи увеличивается при тяжёлых наруше­ниях функций печени.

Побочно: линкозамиды могут вызвать аллергические реакции, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, повышение актив­ности трансаминаз. Наиболее тяжёлое осложнение при применении линкозамидов — псевдомембранозный колит, развивающийся в ре­зультате подавления споронеобразующей анаэробной кишечной мик­рофлоры и размножения клостридий.При развитии этого ос­ложнения назначают метронидазол или ванкомицин внутрь, проводят интенсивную терапию.

Линкозамиды применяют как альтернативные препа­раты (например, при аллергии на пениииллины) при инфекциях, вызванных грамположительными кокками или анаэробами (напри­мер, стрептококковом тонзиллофарингите, внебольничной пневмо­нии, абсцессе и гангрене лёгких, эмпиеме плевры, инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшных и тазовых инфек­циях. При тяжёлых инфекциях, предположительно вызванных сме­шанной микрофлорой, линкозамиды сочетают с аминогликозидами или фторхинолонами. Клиндамицин назначают также при некротизирующем фасциите (в сочетании с высокими дозами пенициллина и иммуноглобулина), тропической малярии (в сочетании с хинином), токсоплазмозе (в сочетании с пириметамином), местно — при угре­вой сыпи и бактериальном вагинозе.

Лекарственные взаимодействия: антагонизм с хлорамфениколом и макролидами. При одновременном использовании с опиоидными анальгетиками, ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно угнетение дыхания. Каолин- и аттапульгит-содержащие противодиарейные препараты снижают всасывание линкосамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч.


Клиническая фармакология макролидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Основа химической структуры макролидов — макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды. Бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки, а в больших дозах - бактерицидный эффект

 

14-членные (время-зависимые):

Природные - Эритромицин Полусинтетические - Кларитромицин, Рокситромицин

15-членные (азалиды – С-зависимые): Полусинтетические – Азитромицин (Азивок, Сумамед)

16-членные (время-зависимые): Природные - Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин 

Полусинтетические - Мидекамицина ацетат

Побочные эффекты. Макролиды считают одним на наиболее бе­зопасных классов антимикробных препаратов. Наиболее часто по­бочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошноту, рвоту) вызывают 14-членныс макролиды. Эритромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергичес­кие реакции очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тром­бофлебитов.

 

Лекарственное взаимодействие. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.

Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.

Показания:стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, рожа, скарлатина), профилактика ревматической лихорадки при ал­лергии на пенициллины, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита (кларитромицин, азитромицин), инфекции ко­жи и мягких тканей, урогенитальный хламидиоз, дифтерия, коклюш, ородентальные инфекции.

Эритромицин — первый природный макролид, действует на b-ге­молитические стрептококки группы А, пневмококки, стафилококки (включая РRSА), внутриклеточные м/о (хламидии, микоплазмы, легионеллы), возбудителей коклюша, дифтерии. При приёме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и значительно снижается в присутствии пиши. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, вы­водится преимущественно через ЖКТ. Т1/2 — 1,5-2,5 ч. Его относят к одним из наиболее сильных ингибиторов цитохрома Р450. При соче­тании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжёлой миопатии.

Рокситромииин по спектру антимикробной активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50%), не зависящей от приёма пищи, более высокими концентрациями в кро­ви и тканях, большим Т1/2 (10—12 ч), лучшей переносимостью и мень­шей вероятностью лекарственных взаимодействий.

Кларитромицин образует активный метаболит, самый активный макролид в отноше­нии Н.ру1оri, действует на атипичные микобактерии, вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Биодоступность (50-55%) не зависит от приёма пиши. Пре­парат создаёт более высокие концентрации в тканях, чем эритроми­цин, имеет более длительный Т1/2 и лучше переносится.

 

Азитромииин -биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не зависит от приёма пиши, высокие тканевые концентрации (в 10-100 раз превышают сывороточные), преимущественно внутриклеточное накопление, длительный Т — до 55 ч, поэтому препарат можно принимать 1 раз в день и короткими курсами (1—3—5 дней). Напри­мер, при урогенитальном хламидиозе азитромицин назначают в дозе 1 г однократно.

Спирамицин — активен против некоторых пневмококков и стрептококков,устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии. Биодоступность (30— 40%) не зависит от приёма пиши, создаёт более высокие и стабиль­ные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т1/2 = 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС.

Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их эли­минации).


Клиническая фармакология фторхинолонов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Группа хинолонов/фторхинолонов

Бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК. Концентрационно-зависимые, главное - Dсут.

 

I поколение (нефторированные хинолоны):

3 кислоты - налидиксовая, пипемидовая (Уротракин) - узкий спектр, препараты 2-го ряда при инфекции МВП и кишечника

 

II поколение (фторхинолоны):

Гатифлоксацин (Гатиспан), Гемифлоксацин (Фактив), Левофлоксацин (Таваник, Флорацид, Элефлокс), Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин (Заноцин, Офлоцид), Пефлоксацин, Спарфлоксацин, Ципрофлоксацин (Ципролон, Цифран ОД).

 

Фторхинолоны

Преимущества фторхинолонов перед нефторированными хиноломами:

• Более широкий спектр активности. Они действуют на стафилококки (в том числе РRSА и некоторые МRSА), гонококки, менингокок­ки, возбудители сибирской язвы, грамотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, серрации и другие, в том числе многие нозокомиальные штаммы, устойчивые к цефалоспоринам и аминогликозидам), синегнойную палочку, внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, хламидии, микоплазмы). Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксаиин, левофлоксацин, моксифлоксаиин активны в отношении микобактерий туберкулёза.

• Обладают высокой биодоступностыо при приёме внутрь (пища не влияет на полноту всасывания), хорошо проникают в различные органы и ткани организма (лёгкие, почки, кости, предстательную железу), создавая высокие внутриклеточные концентрации, имеют большой Т , (поэтому их можно назначать 1-2 раза в сутки).

• Реже вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС, пре­параты можно назначать при сопутствующей почечной недостаточ­ности (при уменьшении клиренса креатинина ниже 10 мл/мин дозу обычно снижают).

• Многие препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксаиин) выпускают как в растворе для внутривенных инфузий, так и в таблетках. Поэтому их можно при­менять для ступенчатой терапии тяжёлых инфекций в стационаре: лечение начинают с внутривенного введения, а после улучшения состояния больного (обычно через 2-3 дня) назначают внутрь. Та­кая схема применения существенно снижает затраты на препара­ты, уменьшает количество осложнений и укорачивает сроки гос­питализации.

• Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин) выпускают также в виде глазных и ушных капель.

 

Побочные эффекты. В некоторых случаях препараты вызывают удлинение интервала Q-T на ЭКГ, что может провоцировать желудоч­ковые аритмии (чаще при применении спарфлоксацина). Возможно развитие фотосенсибилизации, сохраняющейся в течение нескольких недель после отмены препараты (чаще при назначении ломефлоксацина и спарфлоксацина). Иногда (чаще у мужчин старше 60 лет и при сопутствующем приёме глюкокортикоидов) развиваются тендиниты. Препараты могут оказать влияние на рост хрящевой ткани суставов, в связи с чем противопоказаны беременным и кормящим грудью, а применение у детей допустимо лишь по жизненным показаниям.

 

Лекарственные взаимодействия. При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов. Могут замедлять элиминацию метилксантинов и повышать риск их токсических эффектов. При сопутствующем применении НПВС, производных нитроимидазола и метилксантинов повышается риск нейротоксических эффектов. Повышают кардиотоксичность препаратов, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых. При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Ципрофлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (биодоступность равна 80%), частично метаболизируется в печени, выделяется пре­имущественно ночками. Т препарата равен 4—6 ч. Применяют при обострении хронического бронхита, нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, су­ставов, предстательной железы, внутрибрюшных и тазовых ин­фекциях (в сочетании с препаратами, действующими на анаэробы), кишечных инфекциях (шигеллёзе, сальмонеллёзе, холере), сепсисе, гонорее, туберкулёзе (в качестве препарата II ряда), сибирской язве.

Офлоксацин активнее ципрофлоксацина в отношении пневмокок­ков, хламидий, но слабее действует на синегнойную палочку. Биодо­ступность при приёме внутрь составляет 95-100%, Т — 5-7 ч. Преперат применяют по тем же показаниям, что и ципрофлоксацин.

Пефлоксацин уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Биодоступность при приёме внутрь составляет приблизительно 100%, Т]/2 — 9-13 ч. Препарат лучше других фторхи­нолонов проникает через ГЭБ, применяют по тем же показаниям, что ципрофлоксацин (кроме туберкулёза), а также при вторичном бакте­риальном менингите.

 

Норфлоксацин применяют только внутрь, биодоступность равна 70%. Препарат не создаёт высокую концентрацию в большинстве тка­ней и органов, высокие уровни отмечают лишь в ЖКТ, предстатель­ной железе и моче. Показания — кишечные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, предстательной железы, гонорея.

Ломефлоксацин обладает меньшей, чем у других фторхинолонов, активностью, хуже переносится (в частности, чаще вызывает фото­сенсибилизацию), не действует на синегнойную палочку. Т равен 7-8 ч. Применяют при инфекциях мочевыводящих путей, обостре­нии хронического бронхита, туберкулёзе (как препарат II ряда).

Левофлоксацин — основной препарат этой группы, представляетой левоврашающий изомер офлоксацина. Биодоступность левофлоксацина при приёме внутрь приближается к 100%, Т — 6—8 ч. Препарат применяют при остром синусите, обострении хроническо­го бронхита, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, инфекц. мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

 


Клиническая фармакология гликопептидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Гликопептиды: ванкомицин и тейкопланин.

Обладают преимущественно бактериостатическим действием, связанным с нарушением синтеза клеточной стенки микроорганизмов, и узким спектром активности.

Ванкомицин — препарат выбора для лечения инфекций, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к другим антимикробным препаратам. Активен в отношении стафилококков, включая MRSA, пневмококков (включая полирезистентные), а также Clostridi- m difficile. Энтерококки умеренно чувствительны к препарату. Препарат не влияет на грамотрицательные микроорганизмы.

Фармакокинетика. Ванкомицин не всасывается при приёме внутрь. При внутривенном введении хорошо распределяется в организме. Через ГЭБпроникает лишь при воспалении оболочек мозга, не метаболизируется, выводится почками.

Показаниясистемные инфекции, вызванные MRSA, коагулазоотрицательными стафилококками, антибиотикорезистентными пневмококками, энтерококками. Ввиду высокой активности в отношении С. difficileпрепарат применяют обычно внутрь при псевдомембранозном колите в случае неэффективности метронидазола. Иногда ванкомицин назначают для антибиотикопрофилактики в пред- и послеоперационный периоды.

Побочные действия. Флебиты (для их предупреждения препарат следует вводить в максимальном разведении и медленно). Специфический побочный эффект — синдром «красной шеи» (или «красного человека»), проявляющийся гиперемией кожи груди и шеи, тошнотой, артериальной гипотензией. Развитие этого синдрома связано с анафилактоидной реакцией, вызванной высвобождением гистамина при быстром внутривенном введении препарата. Возможны ото- и нейротоксическое действия.

Противопоказания. Индивидуальная чувствительность к препарату.

Взаимодействия. С анесттетиками увеличивается риск риск возникновения гипотензии, эритемы, крапивницы, также возможно развитие анафилактоидных реакций. Антигистамины могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго). Не рекомендуется назначение с другими ототоксичными препаратами.


Клиническая фармакология Ко-тримаксазола: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Ко-тимоксазол: комбинированный препарат сульфаметоксазола с триметопримом.

Оказывает бактерицидное действие, имеет широкий спектр активности.

К препарату чувствительны стафилококки (включая PRSA и большинство MRSA), стрептококки (кроме Streptococc- s pyogenes), менингококки, грамотрицательные энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, клебсиеллы и др.), Haemophil- s infl- enzae, неферментирующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы.

Фармакокинетика. Компоненты препаратв хорошо всасываются из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе, проникают через ГЭБ (особенно при воспалении мозговых оболочек), частично метаболизируются (особенно сульфаниламид), экскретируются преимущественно почками.

Показания. Инфекции мочевыводящих путей, шигеллез и сальмонеллез, стафилококковые инфекции (препарат резерва), нозокоминальные инфекции, вызванные неферментирующими бактериями, пневмоцистная пнемония при СПИДе и другие иммунодейфицитные состояния, нокардиоз, токсоплазмоз, бруцеллез. Препарат применяется редко.

Побочное действие. Синдромы Стивена-Джонсона (тяжёлая форма многоформной эритемы) и Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Гиперкалиемия (особенно при парентеральном применении высоких доз), асептический менингит. Аллергический реакции (кожная сыпь, отек Квинке), тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения и др.

Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые заболевания печени, выраженные нарушения функции почек, болезни крови, беременность, лактация (необходимо приостановить грудное вскармливание), грудной возраст (до 2 мес).

Взаимодействия. С тиазидными диуретиками – риск тромбоцитопении. Ко-тримоксазол

усиливает антикоагулянтную активность варфарина и противосудорожную фенитоина. Триметоприм потенцирует действие противодиабетических препаратов производных сульфонилмочевины. Рифампицин сокращает период полувыведения триметоприма. Сочетанное назначение ко-тримоксазола и циклоспорина после операций на почках ухудшает состояние больных.


Клиническая фармакология противогрибковых препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):

· Полиены

Системное – амфотерицин В

Местное - нистатин, натамицин

· Азолы

- Имидазолы

Системное – кетоконазол

Местное - клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол

- Триазолы

Системное - флуконазол, интраконазол

· Аллиамины

Системное – тербинацин

Местное - нафтифин

· Прочие

Системное - гризеофульвин, калия йодид

Местное - хлорнитрофенол

ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным действием и самым широким среди противогрибковых ЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргостеролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и гибели клетки.

Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно и внутрь, практически не всасывается из ЖКТ, хорошо перено-
сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде.

Показания. Нистатин и натамицин - местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. Амфотерин - системные
микозы, а также (иногда) лейшманиоз.

Побочные. Озноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца. Нефро-, гематотоксичности, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты).

Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете.

Взаимодействия. Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками,
цитостати ками.

АЗОЛЫ - синтетические соединения. Оказывают фунгистатическое действие и обладают широким спектром противогрибковой активности. Ингибируют цитохром Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланостерола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой
мембраны). В зависимости от количества атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на имидазолы и триазолы.

ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени.

Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы.

Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла.

Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр).

Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.

ТРИАЗОЛЫ. Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают в мокро-
те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секре-
те. Проникает через ГЭБ, не метаболизируется и выводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником.

Показания. Флуконазол - все виды кандидоза, включая висцеральные формы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит, дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для лечения криптококкового менингита у больных СПИДом. Интраконахол - при аспергиллезе, кандидозе различной локализации, дерматомикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомикозах и др.

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Побочные. Флуконазол - редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол - иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз, возможны водно-электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность.

Взаимодействия. Флуконазол в следствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет метаболизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифампицин снижает концентрацию флуконазола в крови. Интраконазол тормозит печеночный метаболизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов, повышает токсичность циклоспорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мидазоламом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухудшение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержимого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).

АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидное действие связано с ингибированием скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ланостерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нарушению функций грибковой мембраны.

Фармакокинетика. Применяют внутрь и местно, хорошо переносится больными. Тербинафин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах.

Показания. При терапии дерматомикозов, онихомикоза, отрубевидного лишая (местно).

Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет.

Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение).

Взаимодействия. Концентрация препарата в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.

ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК.

Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками.

Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда).

Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.

Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром.

Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.


Туберкулез. Определение. Классификация. Этиология и эпидемиология. Основные клинические симптомы туберкулеза органов дыхания. Принципы лечения.

Туберкулез – инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулеза и характеризующееся развитием клеточной аллергии, специфических гранулем в различных органах и тканях и полиморфной клинической картиной. Характерно поражение легких, лимфатической системы, костей, суставов, мочеполовых органов, кожи, глаз, нервной системы.

Классификация.

Основные клинические формы:

· Туберкулезная интоксикация у детей и подростков

· Туберкулез органов дыхания

- Первичный туберкулезный комплекс

- Туберкулез бронхов

- Диссеминированный туберкулез легких

- Миллиарный туберкулез

- Очаговый туберкулез легких

- Инфильтративный туберкулез легких

- Казеозная пневмония

- Туберкулема легких

- Кавернозный туберкулез легких

- Фиброзно-кавернозный туберкулез легких

- Цирротический туберкулез легких

- Туберкулезный плеврит

- Туберкулез трахеи и бронхов

- Кониотуберкулез

· Туберкулез других органов и систем

- Туберкулез мозговой оболочки, ЦНС

- Туберкулез кишечника,брюшины, брыжеечных лимфатических узлов

- Туберкулез костей и суставов

- Туберкулез мочевых, половых органов

- Туберкулез кожи и подкожной клетчатки

- Туберкулез периферических лимфатических узлов

- Туберкулез глаза

- Туберкулез прочих органов

- Саркоидоз

Характеристика туберкулезного процесса:

· локализация протекания;

· фаза (инфильтрациии, распада, обсеменения, рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления)

· бацилловыделение, БК+,БК-.

Осложнения:

· легочное кровотечение

· спонтанный пневмоторакс

· бронхиальные свищи

· легочно-сердечная недостаточность

· ателектаз легкого

· амилоидоз внутренних органов

Остаточные изменения излеченного туберкулеза:

· органов дыхания: фиброзные, фиброзно-очаговые, буллезно-дистрофические, кальцинаты в легких и лимфатических узлах, плевропневмосклероз, цирроз, состояние после хирургического вмешательства и др.;

· других органов: рубцовые изменения в различных органах и их последствия, обызвествление, состояние после оперативных вмешательств.

Этиология. Туберкулез вызывают туберкулезные палочки, относящиеся к семейству микобактерий, группе актиномицетов. У человека ведущую роль играют М. t- berc- losis, ответственные за большинство случаев заболевания; М. bovis – возбудитель туберкулеза рогатого скота, кроликов, M. avi- m вызывает заболевание у птиц и белых мышей. Все микобактерии являются неподвижными, аэробными, не образующими спор полиморфными палочками. Они с трудом окрашиваются из-за высокого содержания липидов в их клеточной стенке, но, восприняв окраску, они уже не обесцвечиваются под действием алкоголя и кислот. Особенностью микобактерий туберкулеза является их очень медленный рост на питательных средах. Под влиянием воздействия различных факторов среды возбудитель туберкулеза проявляет широкий диапазон изменчивости морфологии бактериальных клеток – от мельчайших фильтрующихся частиц и зерен до гигантских ветвистых форм, что влияет на их функциональные свойства.

В антигенной структуре микобактерий выделяют 4 группы антигенов:

1) общие для всех;

2) общие для медленнорастущих;

3) общие для быстрорастущих;

4) общие для определенного вида.

Антигенами являются белки и фосфатиды клеточной стенки, корд-фактор, эндотоксин - туберкулин. Факторами вирулентности возбудителей являются токсические компоненты клеточной стенки - высшие жирные кислоты (миколовая, туберкулостеариновая, фтионовая), корд-фактор (димиколат трегалозы) и эндотоксин - туберкулин.

Эпидемиология. Туберкулез – относительно распространенное заболевание, основным источником заражения детей являются взрослые, больные активной формой туберкулеза, и пораженный туберкулезом крупный рогатый скот.

Наиболее опасными являются больные с бактериовыделением. Основной путь передачи инфекции – воздушно-капельный. Остальные – алиментарный, контактный, через поврежденную кожу и слизистые оболочки – встречаются редко и не имеют большого эпидемиологического значения.

Клинические симптомы органов дыхания. Туберкулёз лёгких может длительное время протекать бессимптомно или малосимптомно и обнаружиться случайно при проведении флюорографии или на рентгеновском снимке грудной клетки. Факт обсеменения организма туберкулёзными микобактериями и формирования специфической иммунологической гиперреактивности может быть также обнаружен при постановке туберкулиновых проб.

При туберкулёзе лёгких основные симптомы это кашель, отхождение мокроты, хрипы в лёгких, насморк, иногда затруднение дыхания или боли в грудной клетке (указывающие обычно на присоединение туберкулёзного плеврита), кровохарканье.

Принципы лечения. Цель лечения больных туберкулезом – ликвидация клинических признаков туберкулеза и стойкое заживление туберкулезных изменений с восстановлением трудоспособности и социального статуса больных. Лечение больных туберкулезом проводят под наблюдением врача фтизиатра, который несет ответственность за правильность и эффективность лечения. Основные компоненты лечения – химиотерапия, хирургическое, патогенетическое лечение и коллапсотерапия.

Химиотерапия – основной компонент лечения туберкулеза, обязательно должна быть комбинированной, одновременно в течение достаточно длительного времени применяют несколько противотуберкулезных препаратов.

Хирургическое лечение проводят по показаниям как у впервые выявленных, так и страдающих

хроническими формами туберкулеза больных. Эти показания определяют в зависимости от развития осложнений туберкулеза, наличия лекарственно устойчивых микобактерий, непереносимости противотуберкулезных препаратов.

Патогенетическая терапия оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие, предупреждает развитие токсикоаллергических эффектов противотуберкулезных препаратов, стимулирует препаративные процессы. Применение патогенетических средств должно соответствовать I этапам течения туберкулезного процесса и фазам этиотропной противотуберкулезной терапии.


Клиническая фармакология противотуберкулезных. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Классификация противотуберкулезных препаратов:

· Препараты 1 ряда:

Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Этамбутол, Стрептомицин

· Препараты 2 ряда:

Канамицин (амикацин), Этионамид (протионамид), Циклосерин, Капреомицин, Аминосалициловая кислота, Фторхинолоны

· Препараты 3 ряда:

Кларитромицин, Амоксициллин+клавулановая кислота, Клофазимин, Линезолид

Препараты 1 ряда являются основными, их используют в основном для лечения больных, у которых туберкулез был выявлен впервые, и при этом возбудитель чувствителен к данным лекарственным средствам. Препараты 2 ряда называют резервными, их применяют для лечения больных туберкулезом в случаях, когда возбудитель устойчив к препаратам 1 ряда или при непереносимости этих лекарственных средств. В настоящее время в связи с утяжелением течения туберкулеза, ростом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза обе группы противотуберкулезных препаратов следует рассматривать как основные и необходимые.

К комбинированным противотуберкулезным препаратам относят двух, трех, четырех и пятикомпонентные лекарственные формы с фиксированными дозами отдельных веществ: Рифинаг, Тибинекс, Римактазид, Фтизоэтам, Фтизопирам, Рифакомб, Римкур, Тубовит, Трикокс, Изокомб, Ломекомб, Протиокомб. Они обеспечивают более надежный контроль приема лекарственных средств, снижают риск передозировки отдельных противотуберкулезных препаратов, удобны при использовании. Их применяют и при остром процессе, и в фазе долечивания. Комбинированные препараты используют главным образом при лечении впервые выявленного лекарственно чувствительного туберкулеза. Исключением являются препараты ломекомб и протиокомб, применение которых возможно при умеренно выраженной устойчивости к изониазиду и рифампицину. Наличие ломефлоксацина позволяет повысить эффективность лечения при прогрессирующем течении туберкулеза, при присоединении неспецифической флоры.

Классификация по химической структуре:

· Производные ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты): изониазид, фтивазид, метазид.

· Производные ПАСК (парааминосалициловой кислоты): ПАСК, бепаск, ПАСК-АКРИ.

· Антибиотики:      

А) аминоглнкозиды: стрептомицин, амикацин.

Б) разные: рифампицин, флоримицин, циклосерин

· Разные:

а)  производные никотинамида: этионамид, протионамид, пиразинамид, протионамид - акри

б) этамбутол

в)  тиоцетазон (тибон)

г) фторхинолоны: флоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, ломфокс

ПРОИЗВОДНЫЕ ГИНК. Тип действия – туберкулоцидный: изониазид конкурирует с никотиновой кислотой МБТ (микобактерии туберкулеза) в процессе формирования ферментной системы НАД-НАДН2: окисляясь   пероксидазой   микобактерии  до   изоникотиновой   кислоты,   изониазид  вытесняет никотинами МБТ из НАД-зависимых гидрогеназ, которые теряют каталитическую активность. Это приводит к переключению   с окислительных процессов на флавиновый путь, образованию перекиси водорода, что ведет к нарушению липидного обмена. Изониазид также угнетает синтез миколевых кислот, которые есть только у МБТ.

Спектр действия– узкий.

Фармакокинетика: быстро и хорошо всасывается   при приеме внутрь, легко проникает во все ткани,   хорошо   проходит  барьеры,  в   том   числе   и   плацентарные,   в   больших  количествах накапливается в полостях. Основной путь инактивации - ацетилирование в печени.

Показания. Изониазид   -   основной   препарат   при   лечении   легочного  туберкулеза   и   различных   форм  внелегочного туберкулеза. Особенно эффективен при остро протекающих процессах. Используется также с профилактической целью у лиц с высоким риском развития заболевания.

Побочные реакции: Гепатит с повышением трансаминаз, периферическая нейропатия, склонность к судорогам, неврит зрительного нерва, головная боль, бессонница, эйфория, редко – психозы, аллергия.

Противопоказания: Эпилепсия, судорожные припадки и полиомиелит в анамнезе, нарушение функции печени и/или почек, атеросклероз.

Взаимодействия. С рифампицином возрастает риск развития гепатотоксического действия. С парацетамолом увеличивается риск развития гепатотоксического действия, т.к. изониазид индуцирует цитохром Р450, что приводит к увеличению содержания токсических метаболитов парацетамола. При одновременном применении изониазида с карбамазепином или фенитоином метаболизм последних подавляется, что приводит к повышению их концентраций в плазме крови и усилению токсического действия.

 

ПРОИЗВОДНЫЕ ПАСК. Спектр: только МБТ. Конкурирует с ПАБК МБТ, что ведет к нарушению транскрипции  и трансляции ->  к    нарушению    деления    МБТ    (таким    образом,    механизм    похож    на сульфаниламидный). Также возможна конкуренция ПАСК с другими жизненно необходимыми для МБТ витаминами (биотин, пантотеновая кислота). Тип действия: туберкулостатический.

Фармакокинетика: активен при приеме внутрь, из ЖКТ всасывается хорошо, проникая в плевральную полость, в спинномозговую жидкость. Ацетилируется в печени, выводится почками в неактивном виде.

Показания: все формы туберкулеза, но в комбинации с другими препаратами (слабое лекарство).  

Побочные: диспепсия (из-за местно-раздражающего действия); аллергия; гепато- и нефротоксичность; зобогенный эффект (- увеличение размера щитовидной железы, при длительном использовании).

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость препарата, тяжелые заболевания почек и печени, сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит в фазе обострения, микседема в фазе декомпенсации.

Взаимодействия. Повышает концентрацию изониазида в крови, нарушает всасывание рифампицина, эритромицина и линкомицина, нарушает усвоение витамина В12, вследствие чего возможно развитие анемии, может усилить действие антикоагулянтов (производных кумарина или индандиона).

 

АНТИБИОТИКИ.

СТРЕПТОМИЦИН. Спектр действия: на некоторые виды гр.+, на большинство гр.-, на кислотоустойчивые МБТ.

Блокирует синтез белка на уровне 3ОS-субъединицы бактериальных рибосом: блокируют связывание аминоацил-тРНК   с   А-участками   (аминоацильный   участок).   Также    нарушают   процессы считывания кода мРНК, что ведет к синтезу функционально неактивных белков; повышает проницаемость цитоплазматической мембраны.

Тип действия: туберкулоцидный.

Фармакокинетика: Вводят в/м на 0,5% новокаине. Плохо проходит ГЭБ, но хорошо через плаценту.

Показания: острые, впервые выявленные случаи туберкулеза. Реже используют при перитоните, инфекции мочевых путей, кишечных инфекциях, туляремии, тяжелых пневмониях.

Побочные эффекты: Нейротоксичность, нервно-мышечная блокада (курареподобный эффект), нефротокснчность.

Противопоказания: беременность, гиперчувствительность, тяжелая хроническая почечная недостаточность.

Взаимодействия: С пенициллинами или цефалоспоринами - синергизм в отношении некоторых аэробов. Недопустимо смешивать стрептомицин в одном шприце или одной инфузионной системе с бета-лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины), а также с гепарином вследствие физико-химической несовместимости. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять выведение стрептомицина из организма. При одновременном и/или последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются. При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза, в т.ч. метоксифлураном, курареподобными препаратами, опиоидными анальгетиками, магния сульфатом и полимиксинами для парентерального введения, а также при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада. Снижает эффективность антимиастенических препаратов (во время и после лечения стрептомицином требуется корректировка доз антимиастенических средств).

РИФАМПИЦИН -  полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия.

Блокирует РНК-полимеразы -> прекращение синтеза РНК. Но тип действия: бактерицидный.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Проходит через ГЭБ. Выделяется из организма с желчью, мочой, частично со слюной и слюнной жидкостью. Используются короткими курсами, так как быстро развивается лекарственная устойчивость.          

Показания: главное - туберкулез (в сочетании с изониазидом и др. средствами); профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных больных (в сочетании с азитромицином); лепра; легионеллез.

Побочные   реакции:    в виде диспепсии, окрашивании    мочи,   слюны,   слезы    в    оранжевый    цвет   (из-за    метаболита),    гепато-    и гемототоксичность (гемолиз).

Противопоказания. Грудной возраст, беременность, при желтухе, заболевании почек, гепатите и гиперчувствительности к препарату.

Взаимодействия. Препарат активирует микросомальные ферменты печени и тем самым ускоряет метаболизм многих лекарственных средств: пероральных контрацептивов (в результате чего утрачивается их активность), варфарина, циклоспорина и преднизона(что ведет к отторжению трансплантата или обострению воспалительного процесса ),верапамила и дилтиазема (в связи с чем приходится увеличивать их дозы).

ПРОИЗВОДНЫЕ     НИКОТИНАМИДА.

ПИРАЗИНАМИД бактерицидный, так как механизм похож на производные ГИНК.

Фармакокинетика. Высоко активен в кислой среде, которая типична для казеозного туберкулеза. Пепарат хорошо проникает внутрь клеток, в которой среда может быть кислой.

Побочные реакции: повышение мочевой кислоты в крови, вплоть до острых приступов подагры; гематотоксичность.

Показания. используют в схеме терапии туберкулеза в кратковременном режиме (2 мес.)

Противопоказания. Острые заболевания печени; подагра.

Взаимодействия. Гепатотоксичность увеличивается при совместном применении с рифампицином.

ЭТАМБУТОЛ. Спектр действия: только МБТ. Нарушает синтеза РНК. Тип действия: туберкулостатический. Препарат  менее активен, чем изониазид  и рифампицин. Но этамбутол подавляет рост МБТ, устойчивых   к   изониазиду,   ПАСК,   стрептомицину   и   канамицину.   Особенно   показан   при деструктивном туберкулезе. К  препарату   быстро  развивается устойчивость МБТ, поэтому он используется в сочетании с изониазидом и/или рифампицином.

Побочные действия: расстройство цветового восприятия (на красный и зеленый цвет), снижение остроты зрения из-за неврита зрительного нерва. В больших дозах может быть ретробульбарный неврит.

Противопоказания. Гиперчувствительность, подагра, неврит зрительного нерва, катаракта, воспалительные заболевания глаз, диабетическая ретинопатия, нарушение функции почек.

Взаимодействия. Усиливает эффекты противотуберкулезных средств и нейротоксичность аминогликозидов, аспарагиназы, карбамазепина, ципрофлоксацина, имипенема, солей лития, метотрексата, хинина. Не рекомендуется применять одновременно с этионамидом ввиду их фармакологического антагонизма. Антациды, содержащие алюминия гидроксид, уменьшают всасывание этамбутола. Одновременный прием ЛС, оказывающих нейротоксическое действие, повышает риск развития неврита зрительного нерва, периферического неврита и других поражений нервной системы.

ТИБОН - показан при туберкулезе слизистых и серозных оболочек, при лимфадените. Препарат слабый и токсичный.


Бронхиальная астма. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Бронхиальная астма – это хроническое заболевание органов дыхания, которое характеризуется возникающими приступами удушья, которые, как правило, вызываются нарушением проходимости бронхов. Нарушение проходимости бронхов обуславливается спазмом мускулатуры мелких бронхов, а также отеком слизистой оболочки и закупоркой их вязким отделяемым.

Бронхиальная астма относится к аллергическим заболеваниям, так как возникает у лиц с повышенной чувствительностью к химическим веществам или физическим факторам, т.е. аллергенам.

Этиология. Инфекционно-аллергическую форму бронхиальной астмы вызывают ее аллергены вирусов, дрожжей, бактерий и микоплазм (в основном это пневмококки, стафилококки и стрептококки различных типов, а также кишечная палочка). Атопическая форма возникает по вине аллергенов, которые имеют неинфекционное происхождение (это могут быть продукты промышленного производства, вещества животного или растительного происхождения, а также пыльца растений).

Клинические симптомы. Преобладающими в клинической картине бронхиальной астмы являются синдромы бронхиальной обструкции и мукоцилиарной недостаточности. Бронхиальная обструкция проявляется периодическим возникновением приступов удушья, чаще в вечернее и ночное время, продолжающихся в большинстве случаев от 6 до 12 ч. Провоцируют приступы чаще всего контакты с аллергеном, продолжительное физическое усилие, сильные эмоции, плохие погодные условия, респираторные инфекции и прочие триггеры.
Основными начальными клиническими симптомами бронхиальной астмы являются:

1. эпизодическое свистящее дыхание с затруднениями при выдохе;

2. кашель, чаще ночью и при физической нагрузке;

3. эпизодические свистящие хрипы в легких;

4. повторные ощущения скованности грудной клетки.

При аллергической этиологии заболевания развитию удушья может предшествовать появление зуда (в носоглотке, ушных раковинах, в участке подбородка), заложенность в носу или ринорея, ощущения отсутствия „свободного дыхания", сухой кашель.

Принципы лечения.

Основной задачей терапии является установление длительного контроля над заболеванием, а не только устранение его симптомов. Рекомендации по лечению сконцентрированы вокруг четырех основных аспектов:

1. Использование показателей функции внешнего дыхания как объективного отражения степени тяжести течения и мониторирования ответа на терапию.

2. Идентификация и элиминация факторов, усугубляющих симптомы, провоцирующих обострение и поддерживающих воспаление дыхательных путей.

3. Адекватное фармакологическое лечение для устранения бронхоконстрикции и предотвращения и устранения воспаления дыхательных путей.

4. Достижение партнерских отношений между пациентом и врачом.

Основные составляющие лечения БА :

· Мониторирование и периодическая оценка:
-- симптомов БА;

-- функции внешнего дыхания (спирометрия, пикфлоуметрия);
-- качества жизни и функционального статуса;
-- анамнеза обострений;
-- фармакотерапии (нежелательные эффекты, ингаляционная техника, частота использования препаратов для купирования симптомов);
-- взаимодействия врача и пациента и степени удовлетворенности терапией.

· Ограничение воздействия провоцирующих факторов:
-- кожное тестирование для идентифицирования причинно-значимых аллергенов;

-- контроль аллергенов и ирритантов в быту и на рабочем месте;
-- предотвращение и лечение вирусных инфекций;
-- предотвращение и лечение гастроэзофагального рефлюкса.

· Фармакотерапия:
-- объяснение и подчеркивание роли препаратов (для быстрого купирования симптомов, для длительного лечения);

-- ступенчатый подход для увеличения и уменьшения объема проводимой терапии.

· Обучение пациента:
-- проведение образовательных программ обучения пациента по основным аспектам их заболевания;

-- обучение и подчеркивание роли ингаляционной техники и техники пикфлоуметрии;
-- разработка планов действий при БА;
-- поддержка самоведения пациента.


Бронхиальная астма. Принципы лечения. Базисная терапия. Купирование приступа бронхиальной астмы.

Задачи успешного лечения заключаются в:

1.достижении и установлении контроля над симптомами;
2. предотвращении обострений астмы;
3. поддержании функции легких максимально близко к нормальному уровню;
4. поддержании нормального уровня физической активности, включая занятия спортом;
5. избежании побочных эффектов от препаратов, применяемых для лечения астмы;
6. предотвращении развития необратимой обструкции;
7. предотвращении смерти от астмы.

Противоастматические препараты разделяют на две группы:

1. Средства, обеспечивающие длительный контроль астмы (профилактические) – препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания. Они могут предотвратить развитие воспаления в бронхах, оказывают также профилактическое и супрессивное действие. Противовоспалительные препараты и, в частности, ингаляционные кортикостероиды в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами, контролирующими течение заболевания.

- противовоспалительные средства (ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат натрия и недокромил)

- длительно действующие бронходилататоры (b-адреномиметики и теофиллины)

- антагонисты лейкотриенов

2. Средства, использующиеся для купирования приступов (симптоматические) – препараты влияют только на гладкую мускулатуру бронхиального дерева, быстро купируют бронхоспазм и сопутствующие ему симптомы, однако они не устраняют воспаления и гиперреактивности бронхов.

- коротко действующие b-адреномиметики,

- антихолинергические средства(ипратропиума бромид).

Базисная терапия.

  • Глюкокортикоиды. Терапевтический эффект препаратов связан с их способностью увеличивать количество бета2-адренорецепторов в бронхах, тормозить развитие аллергической реакции немедленного типа, уменьшать выраженность местного воспаления, отёк слизистой оболочки бронхов и секреторную активность бронхиальных желёз, улучшать мукоцилиарный транспорт, снижать реактивность бронхов.
  • Ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, триамцинолон), в отличие от системных, оказывают преимущественно местное противовоспалительное действие и практически не дают системных побочных эффектов.
  • Системные глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолощ триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) назначают при тяжёлом течении бронхиальной астмы в минимальных дозах или, если возможно, через день (альтернирующая схема). Их применяют внутривенно или внутрь.
  • Стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота и недокромил) действуют местно, предотвращая дегрануляцию тучных клеток и высвобождение из них гистамина; подавляют как немедленную, так и отсроченную бронхоспастическую реакцию на вдыхаемый Аг, предупреждают развитие бронхоспазма при вдыхании холодного воздуха или при физической нагрузке. При длительном приёме они уменьшают гиперреактивность бронхов, снижают частоту и длительность приступов бронхоспазма. Препараты этой группы не применяют для лечения приступа бронхиальной астмы.
  • Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст) - новая группа противовоспалительных противоастматических препаратов. Уменьшают потребность в бета2-адреномиметиках короткого действия, эффективны для профилактики приступов бронхоспазма. Применяют внутрь.

Купирование приступов бронхиальной астмы.

При легком приступе показано вдыхание бета2-адреностимуляторыкороткого действия (беротек, сальбутамол), расслабляющих гладкие мышцы бронхов — сразу 2 вдоха или через небулайзер в течение 5—10 мин. Небулайзер — прибор, преобразующий жидкое ЛС в «туманную» аэрозоль с последующей доставкой их к месту патологического процесса (бронхи). Ввести медленно, внутривенно (лучше капельно) раствор эуфиллина. Если больной ранее получал теофиллин, то нагрузочная доза эуфиллина снижается в 2 раза

Критерии эффективности купирования приступа — стабильность состояния, уменьшение одышки и сухих хрипов. Больным противопоказаны транквилизаторы (угнетают дыхание), антигистаминные средства (высушивают слизистую бронхов и повышают вязкость мокроты) и НПВС (при непереносимости аспирина). Если это лечение не дало купирующего эффекта в течение 1 ч, то больного необходимо госпитализировать.