Шпаргалки к экзаменам и зачётам

студентам и школьникам

  • Increase font size
  • Default font size
  • Decrease font size

Клиническая фармакология. Часть 2

Cмотрите так же...
Клиническая фармакология. Часть 2
Классификация бронходилататоров
Клиническая фармакология М-холинолитиков
Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток
Клиническая фармакология отхаркивающих средств
Классификация и клиническая фармакология противокашлевых средств
Клиническая фармакология Н1-блокаторов гистаминовых рецепторов
Гастриты
Язвенная болезнь желудка и 12‑перстной кишки
Клиническая фармакология ингибиторов Н+-К+-АТФ-азы
Клиническая фармакология антацидных препаратов
Клиническая фармакология гастропротекторов
Клиническая фармакология блокаторов Н2‑гистаминорецепторов
Хронический энтероколит
Классификация и клиническая фармакология слабительных препаратов
Хронический панкреатит
Клиническая фармакология ферментных препаратов.
Хронический гепатит
Клиническая фармакология гепатопротекторов
Хронический холецистит
Клиническая фармакология желчегонных препаратов
Клиническая фармакология противорвотных препаратов
Хронический гломерулонефрит
Хронический пиелонефрит
Хроническая почечная недостаточность
Ревматизм
Ревматоидный артрит
Системная красная волчанка
Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств
Клиническая фармакология глюкокортикостероидов
Клиническая фармакология цитостатиков
Гиперфункция щитовидной железы
Гипофункция щитовидной железы
Клиническая фармакология антитиреоидных и препаратов щитовидной железы
Сахарный диабет
Клиническая фармакология гипогликемических лекарственных средств
Анемии. Виды анемий
Клиническая фармакология препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты
Сифилис
Шизофрения
Неврозы, депрессии
Клиническая фармакология нейролептиков
Клиническая фармакология транквилизаторов
Клиническая фармакология антидепрессантов
Клиническая фармакология снотворных
Клиническая фармакология ноотропов
Клиническая фармакология наркотических анальгетиков
Клиническая фармакология средств для наркоза и местных анастетиков
Клиническая фармакология периферических миорелаксантов
All Pages

Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология симпатомиметиков (бета-стимуляторов): фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.

Стимуляторы адренорецепторов:

а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин)

—β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, орципреналин)

—β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия.

М-холиноблокаторы:

— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол).

Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.

СТИМУЛЯТОРЫ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ.

· Препараты короткого действия (орципреналин, сальбутамол, фенотерол)

· Препараты длительного действия (формотерол, салметерол)

Бронхорасширяющий эффект реализуется через стимуляцию бета2-адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимуляции работы кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Ca2+ в ГМК (гладкомышечные клетки), и расслабляются мышцы бронхов.

Препараты нового поколения бета2-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным центром бета2-адренорецептора, но и с примыкающим к нему участком, что расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие кислородного радикала в молекуле препарата придает ей гибкость и способствует присоединению или высвобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и длительного контакта ЛС с бета2-адренорецептором и уменьшить количество побочных реакций. В молекуле формотерола имеется один гидрофильный и липофильный фрагмент, что объясняет быстрое начало и большую длительность действия.

Бета2-адреностимуляторы вызывают расслабление гладких мышц бронхов, повышают секрецию ионов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукоцилиарный транспорт, подавляют бронхоспастические эффекты ацетилхолина, гистамина, простагландинов, серотонина, лекотриенов, а также ингибирует высвобождение гистамина.

Бета2-адреностимуляторы также повышают сократимость мышц диафрагмы при переутомлении, оказывают положительное хроно- и инотропное действие на сердце, повышают потребность миокрада в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокрада, расширяют коронарные артерии.

При ингаляции дозированных аэрозолей и сухихи порошков бета2-адреностимуляторов через различные приспособления (турбохалеры, дискхалеры) бронхорасширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро.

Фармакокинетикиа. Всасываются при приеме внутрь, связь с белками плазмы крови незначительная (формотерол исключение). Скорость и характер метаболизма зависят от способа введения: при в/в введении 50-60% изопреналина, сальбутамола и тербуталина выводится в неизменном виде, при пероральном – в основном в виде метаболитов. Метаболиты выводятся с мочой и желчью.

Длительность действия препаратов зависит от размера молекулы и ее химических свойств:

· Молекула сальбутамола небольшого размера и гидрофильна, поэтому она легко растворяется в жидкости, покрывающей эпителий бронхов, быстро связывается с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из связи с ними (быстрое начало и небольшая длительность действия).

· Формотерол обладает гидрофильностью и умеренной липофильностью. Действие препарата начинается в первые минуты , что позволяет применять его для купирования приступов бронхиальной астмы. Однако в связи с липофильными свойствами препарат проникает в более глубокий гидрофобный слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно взаимодействует с рецептором (большая длительность действия препарата).

· Молекула сальмотерола длинная и липофильная – практически не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыхательных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) начинается приблизительно через 30 мин после ингаляции. Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую длительность действия, причем не зависящую от дозы препарата.

Показания. Применяют при бронхиальной астме (препараты короткого действия – для купирования обострений, длительного – для профилактики приступов удушья, особенно ночных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приему сердечных гликозидов, при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша

Побочное действие. Тахикардия, тремор, головные боли. Возможно повышение концентрации свободных жирных кислот и сахара в крови. Иногда – тошнота, рвота, запор, деструкция мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. При длительном применении развивается резистентность, действие препаратов восстанавливается после перерыва в приеме. Толерантность чаще развивается при ингаляционном пути введения. Синдром рикошета (резкий бронхоспазм) вызван блокадой бета2-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату, артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.

Взаимодействия. С м-холиноблокаторами или теофиллином усиливается и удлиняется бронхорасширяющее действие. Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов в бета-адреностимуляторам.


Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология ксантиновых производных: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на cледующие группы.

Стимуляторы адренорецепторов:

а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин)

—β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, орципреналин)

—β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия.

М-холиноблокаторы:

— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол).

Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.

ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛКСАНТИНА (производные фосфодиэстеразы) – теофиллин, аминофиллин (теофиллин + этилендиамин), теопек, теотард (пролонгированные формы).

Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III, IV и V в ГМК бронхов. цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса, снижается концентрация внутриклеточного Ca2+ и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы, устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождение гистамина из клеток легких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний.

Фармакологические эффекты теофиллина:

· Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса

· Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+

· Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов

· Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда

· Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления

· Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы

· Усиление вентиляции легких

Фармакокинетика. Аминофиллин хорошо всасывается при приеме внутрь. Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Теофиллин быстро распределяется в периферических тканях, выводится почками в неизменном состоянии 10% и в виде метаболитов 90%. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин. При почечной и печеночной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Показания. Теофиллин – бронхиальная астма, хронический бронхообструктивный синдром, легочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чейна-Стокса), мигрень, нарушения мозгового крокообращения. Аминофиллин (в/в) – купирование острой тяжелой бронхиальной обструкции. Пероральные пролонгированные препараты теофиллины – ночные приступы бронхиальной обструкции, при длительном лечении тяжелой обструкции дыхательных путей и легочной гипертензии.

Побочное. Тошнота, рвота, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция легких, обострение ЯБЖ и ДПК, бессонница, беспокойство, возбуждение, судорожные приступы. Симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-легочная недостаточность. При длительном приеме – резистентность.

Противопоказания. Артериальная гипотензия, пароксизмальная тахиаритмия, желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространенный атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.

Взаимодействия. Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дтбазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль. Образует гигроскопичные соединения с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотой. Фторхинолоны удлиняют период полувыведения теофиллина. Снижает концентрацию в крови пиридоксина. Потенциирует действие диуретиков и бронхорасширяющее действие бета-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.


Клиническая фармакология М-холинолитиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.

Стимуляторы адренорецепторов:

а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин)

—β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, орципреналин)

—β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия.

М-холиноблокаторы:

— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол).

Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ – ипатропия бромид, тровентол.

Блокируют м-холинореецпторы гладкой мускулатуры бронхиального дерева. Они связываются с м-холинорецепторами, благодаря эфирной связи в их структуре, и препятствуют их активации. Уменьшают тонус и гиперактивность бронхов.

Препараты выпускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляций. Тровентол обладает сильным адреноблокаирующим, антигистаминным и антисеротониновым своцством.

Фармакокпинетика. В дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в отличие от атропина (не применяют из-за множества побочных эффектов) препараты в меньшей степени тормозят активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяют АД и ЧСС.

Проглатываемая часть аэрозолей ипатропия и тровентола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются. Ипатропия бромид подвергается биотрансформации в печени, половина дозы выводится с желчью, метаболиты и небольшая часть неизмененного вещества экскретируются также почками. Препарат не секретируется с молоком.

Показания. Хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Для купирования приступов бронхиальной астмы раствор ипатропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер.

Побочное. Сухость во рту, редко диплодия.

Противопоказания. Закрытоугольная глаукома.

Взаимодействия. Ипатропия бромид усиливает бронхолитический эффект бета-адреностимуляторов и производных ксантина (теофиллин). Антихолинергический эффект усиливается противопаркинсоническими ЛС, хинидином, трициклическими антидепрессантами. При одновременном применении с др. антихолинергическими лекарственными средствами — аддитивное действие (суммарный эффект).


Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток, ингибиторов рецепторов лейкотриенов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК - кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен.

Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистамиа из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в
дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ, снижению сократимости миофибрилл.

Недокромил препятствует высвобождению гистамина, лейкотриена и других биологических активных веществ не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов,
тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих н воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н1-рецепторы гистамина.

Препараты этой группы предупреждают развитие как самой аллергической реакции немедленного типа, обусловленной выделением медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизиро-
ванной тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект ЛСэтой группы проявляется до взаимодействия Аг с Ат, их назначают с профилактической целью.

Фармакокинетика. Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном применении; подвергается процессам деметилирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно
в равных соотношениях выводятся с мочой и жёлчью. После однократного назначения бронхорасширяющего действия не оказывает.

Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах, поэтому, в отличие от кетотифена, плохо всасывается при приёме внутрь. В основном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол, о стальная часть проглатывается и в неизменённом виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается биотрансформации и выводится в основном почками.

При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, дополнительно абсорбируется 2 — 3% препарата, поступившего в ЖКТ, Недокромил связывается с
белками крови на 80%, не подвергаетсяметаболизму в печени и выводится из организма в неизменённом виде почками и с жёлчью.

Показания. Бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и аллергические заболевания ЖКТ (внутрь). Профилактика приступов удушья, бронхоспастических реакций, (вызываемых, например, химическими, газообразными веществами, пылью, холодным воздухом). После снижения частоты приступов рекомендовано уменьшение кратности приёма препаратов.

Побочные эффекты. Незначительны, редкоони вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса. В начале лечения иногда возникают кашель и кратковременный бронхоспазм (после ингаляции сухого порошка). Кашель купируют приёмом стакана воды сразу после ингаляции, а при повторяющемся бронхоспазме показана предварительная (за 15 — 20 мин) ингаляция бета-адреностимуляторов. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желёз.

Противопоказания. При индивидуальной непереносимости, в 1 триместре беременности; кромоглициевая кислота и недокромил — при астматическом статусе; кетотифен с осторожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей концентрации внимания.

Взаимодействия. Кромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном копировании бронхоспазма адреномиметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.

 

ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ.

Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов (ЛТ)

1. Тормозящие синтез ЛТ (ингибиторы 5-ЛО) — зилеутон (не зарегистрирован в РФ)

2.
Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст, монтелукаст.

 

Лейкотриены — БАВ, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы (5-ЛО) в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифицированы следующие
ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, и ЛТЕ4. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов и пролиферацию ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эффекты.

Зилеутон - селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование лейкотриенов. Оказывает бронхорасширяющее действие и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

Зифирлукаст - конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — LTC4, LTD4 и LTE4. Оказывает противовоспалительное, противоастматическое действие, предупреждающее бронхоспазм.

Фармакокинетика. Зафирлукаст хорошо всасывается после приема внутрь. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат полностью метаболизируется в печени и выводится в с жёлчью и частично с мочой. Экскретируется с молоком кормящих женщин.

Показания. При бронхиальной астме.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические явления, кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Противопоказания. Индивидуальная непреносимость.

Взаимодействия. Зафирлукастс эритромицином и теофиллином приводит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме крови, а с ацетилсалициловой кислотой может привести к повышению его концентрации. Сочетание зафирлу- каста с варфарином приводит к увеличению протромбинового времени в связи с ингибированием зафирлукастом изофермента
цитохрома Р450.


Клиническая фармакология отхаркивающих средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Образование бронхиального секрета – одно из обязательных условий нормального функционирования бронхиального дерева. Бронхиальный секрет сложен по составу и представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из растворимой и нерастворимой фазы. В растворимой содержатся электролиты, сывороточные компоненты, локально секретируемые белки, БАВ, ферменты и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярную структуру и образуется вследствие местно синтезируемых макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов.

Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, возникает кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне или образованных эндогенно. При нарушении бронхиального дренирования кашель становится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показано назначение отхаркивающих средств.

Классификация ЛС, усиливающих выделение мокроты:

· Собственно отхаркивающие ЛС

- рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея, солодки, ипекакуаны, натрия бензоат, терпингидрат, ликорин, эфирные масла, например терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое)

- резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат)

· Муколитические (секретолитические) препараты

- протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза)

- производное цистеина (ацетилцистеин)

- препараты нового поколения – мукорегуляторы, производные алкалоида визицина (бромгексин, амброксол).

Отхаркивающие ЛС рефлекторного действия. При приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного
центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Действующее начало отхаркивающих средств растительного происхождения — алкалоиды и сапонины. ЛС этой группы способствуют разжижению слизи из-за увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают гиперемию слизистой оболочки бронхов и повышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах - сужение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение сек-
реции слизи.

Отхаркивающие ЛС резорбтивного действия увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиального секрета и тем самым облегчают откашливание. Йодсодержащие препараты также стимулируют расщепление белков.

Протеолитические ферменты разрушают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффективны при затруднении откашливания слизистой и гнойной мокроты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.

Производное цистеина расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а также синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. При использовании в виде аэрозоля оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослабленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточности. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж.

Препараты нового пококления. Отхаркивающее действие у амброксола (метаболит бромгексина) выражено сильнее, чем у бромгексина. Особенность этих препаратов — способность увеличивать
содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования распада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах II типа. Препараты повышают мукоцилиарный
транспорт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бромгексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначительном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотрансформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты.

 

Показания. Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэктатическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых.

Побочные эффекты. Диспепсические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериальную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, 1 триместр беременности.

Взаимодействия. Отхаркивающие с противокашлевыми – скопление мокроты в дыхательных путях, с антибиотиками (амоксицилин, макролиды, доксициклин) – повышение концентрации антибиотиков в дыхательных путях. Муколитики с противокашлевыми и антибиотиками тоже самое. Неферментные муколитики с протеолитическими ферментами, с щелочными растворами – инактивация. Ацетилцистеин с парацетамолом – снижение гепатотоксического действия парацетамола.

82.Клиническая фармакология муколитических средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

К муколитическим средствам относят лекарственные препараты, которые непосредственно действуют на мокроту, разжижают и облегчают удале­ние вязких секретов и экссудатов при воспалительных заболеваниях дыхатель­ных путей.

Классификация:

1) Активаторы синтеза секрета подслизистыми клетками - Карбоцистеин (флуифорт) S-карбоксиметилцистеин (мукодин).

2)Изменяющие адгезию (прилипание) секрета - Производные алкалоидов:

а) бромгексин

б) амброксол (лазольван, амбросан, амбролан)

3)Разрывающие полимеры секрета - Тиоловые производные цистеина – ацетилцистеин

4) Гидратанты секрета (на гель) - КI, Н20, гипертонические растворы NaCl

5) Стимуляторы гастро-бронхиального рефлекса - Растительные - термопсис, солодка, алтей.

Выделяют три группы муколитических препаратов:

1.Протеолитические фермент (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.) разжижают мокроту за счет разрыва пептидных связей белка геля мокроты, что облегчает ее отделение. Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молеку­лах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускается рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеазы (а-ДНКазы) - Пульмозим. Ферментные препараты применяют ингаляционно. Для облегчения разжижения и отделения мокроты рекомендуется при приме­нении отхаркивающих препаратов назначать обильное теплое питье. Могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.

2.Аминокислоты с SH–группой разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи. К этой группе относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, месна. Ацетилцистеин - выпускаются препараты ацетилцистеина в виде шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора для приема внутрь, для парентерального введения (вводят внутримышеч­но, внутривенно), применяют в виде ингаляций и внутритрахеально (в виде медленной инстилляции). Биодоступность при приеме внутрь составляет порядка 10%.

Побочные действия: возможна тош­нота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать при при­менении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введе­нии возможен бронхоспазм).

Противопоказания: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности к легочным кровоте­чениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беремен­ности, лактации.

Взаимодействия: Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата, уменьшает вса­сывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нит­роглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч).

3. Мукорегуляторы представляют собой генерацию препаратов, производных визицина. Эти препараты оказывают муколитическое и отхаркивающее действие, что обусловлено деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Кроме того, они стимулируют регенерацию реснитчатых клеток мерцательного эпителия и повышают его активность. Мукорегуляторы стимулируют также синтез сурфактанта альвеолоцитов и блокируют его распад. Представителями этой группы являются бромгексин и амброксол. Легочный сурфактант об­ладает защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также регулирует реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчает отделе­ние мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактанта наблюдается при различных бронхолегочных заболеваниях. Бромгексин на­значают внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны аллер­гические реакции (кожная сыпь, ринит и др.). При длительном приеме возмож­ны диспептические расстройства. Амброксол по химическому строению, фармакологическим свойствам и механизму действия существенно не отличается от бромгексина. Эти препараты хорошо всасываются в ЖКТ, бромгексин накапливается в жировой ткани, печени, почках, после биотрансформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуется неактивный метаболит.


Классификация и клиническая фармакология противокашлевых средств: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Кашель — это рефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение верхних дыхательных путей, бронхов. Кашель является защитным механизмом, который способствует удалению из дыхательных путей избыточного секрета бронхиальных желез, а также инородных тел. В некоторых случаях кашель бывает не продуктивным или не выполняет защитных функций, но изнуряет больного, нарушая его отдых и сон. В таких случаях используются противокашлевые средства, уменьшающие интенсивность и частоту кашля.

Противокашлевые средства подразделяются на две группы:

- средства центрального действия – наркотические (кодеин, этилморфин) и ненаркотические противокашлевые препараты ( глауцин).

- средства периферического действия (либексин).

К противокашлевым средствам центрального действия относят вещества из группы наркотических анальгетиков, которые выраженно угнетают активность нейронов кашлевого центра: кодеин и этилморфина гидрохлорид. Не отмечено прямой корреляции между способностью препаратов угнетать дыхание и кашлевой центр. Вместе с тем, препараты этой группы вызывают развитие эйфории и лекарственной зависимости, в связи с чем их отпуск регламентирован.

Кодеин — алкалоид опия, по структуре является метилморфином, обладает выраженным противокашлевым действием, обусловленным прямым угнетением нейронов кашлевого центра. Слабое анальгетическое действие кодеина связывают с его превращением в организме в морфин.

Кодеин выпускается в виде основания и в виде кодеина фосфата. Кодеин применяется также в составе комбинированных препаратов: входит в состав микстуры Бехтерева (настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин и отхаркивающие средства натрия гидрокарбонат и терпин-гидрат), «Кодтермопсис» и др. В терапевтических дозах кодеин практически не угнетает дыхательный центр, или это действие мало выражено. При систематическом применении препарат может вызвать констипацию. При длительном использовании кодеина развивается привыкание и лекарственная зависимость.

Этилморфина гидрохлорид (Дионин) получают полусинтетическим путем из морфина. Этилморфин действует подобно кодеину, оказывает выраженное угнетающее влияние на кашлевой центр. Препараты применяют внутрь для успокоения мучительного (непродуктивного) кашля при заболеваниях легких, бронхитах, трахеитах.

В настоящее время получены противокашлевые препараты центрального ненаркотического действия (не активирующие опиоидную систему и не вызывающие лекарственной зависимости): глауцина гидрохлорид (Глаувент) и окселадина цитрат (Тусупрекс).

Глауцин - препарат растительного происхождения, избирательно угнетает активность нейронов кашлевого центра. Не угнетает дыхательный центр. Не вызывает привыкание, лекарственную зависимость и констипацию, характерные для препаратов наркотического типа действия.

Окселадин (Тусупрекс) получен синтетическим путем. По свойствам близок к глауцину. Эти препараты применяются по тем же показаниям, что кодеин и этилморфин.

К противокашлевым средствам периферического действия относится преноксдиазин (Либексин), Противокашлевый эффект продолжается 3–4 ч. Не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, обладает местноанестезирующей и бронхолитической активностью. При хронических бронхитах проявляет противовоспалительную активность.

Противопоказания: Гиперчувствительность, обострение бронхообструктивных заболеваний (бронхиальная астма, хронический бронхит), сопровождающееся наличием вязкого трудноотделяемого секрета либо обильным выделением мокроты (в т.ч. в послеоперационный период после ингаляционного наркоза).

Побочные действия: онемение, сухость слизистой оболочки полости рта и горла, тошнота, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек).

 


Клиническая фармакология Н1-блокаторов гистаминовых рецепторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Гистамин является биогенным амином (образуется в организме путем декар-боксилирования аминокислоты гистидина). Содержится гистамин в тучных клетках, базофилах, лейкоцитах. Н1-рецепторы локализованы в бронхах и кишечнике (при их возбуждении про­исходит сокращение гладких мышц этих органов), в кровеносных сосудах (про­исходит расширение сосудов). В обычных условиях гистамин находится в организме в неактивном (связанном) состоянии, но при различных патологических состояниях (аллергические реакции, ожоги, обморожения) количество свободного гистамина резко увеличивается. При этом гистамин вызывает спазм гладких мышц (включая мышцы бронхов), расширение кровеносных сосудов и снижение артериального давления, увеличе­ние проницаемости капилляров и, вследствие этого, отек тканей. При внутри-кожном и подкожном введении гистамина через несколько секунд на месте инъ­екции развиваются покраснение, местный отек, появляется чувство боли и зуда. В основе этих симптомов лежат местное расширение капилляров, увеличение сосудистой проницаемости и раздражение чувствительных нервных окончаний. Эти эффекты связаны в основном с возбуждением гистаминовых Н1-рецепторов. Антигистаминные средства, блокирующие Н,-рецепторы, применяются при аллергических реакциях немедленного типа: крапивнице, кожном зуде, аллерги­ческом конъюнктивите, ангионевротическом отеке (отеке Квинке), аллергичес­ком рините и др.

Классификация антигистаминных средств.

1) 1-е поколение - действуют на периферические и центральные H1-гистаминорецепторы, вызывают седативный эффект, не обладают дополнительным антиаллергическим действием. бамипин, диметинден, дифенгидрамин. клемастин, оксатомид, прометазин; с антисеротониновым действием: димебон (Dimebone), ципрогептадин (Peritol).

2) 2-е поколение - действуют на гистаминовые рецепторы и стабилизируют мембрану тучных клеток, кардиотоксичны: Кетотифен, лоратадин (не кардиотоксичен), эбастин, акривастин.

3)3-е поколение - действуют только на периферические H1-гистаминорецепторы, не вызывают седативного и кардиотоксического эффекта, являются активными метаболитами: фексофенадин, дезлоратадин.

Фармакокинетика:

1 поколение: хорошо всасываются из ЖКТ, действуют ч/з 30 мин., длительность - 4-12 час, проиникает ч/з ГЭБ, плацентарный барьер, метаболизирует в печени, Т1/2 24 часа.

2 поколение: не проникают ч/з ГЭБ, не вызывают седативного эффекта, максимальное действие наступает примерно ч/з 6 часов.

3поколение: действует ч/з 30-60мин, длительность – 24-48 час., в значительной степени связываются с белками крови, кумулируются и медленно выводятся из организма.

Фармакодинамика:

1 поколение – в больших дозах могут привести к выбросу гистамина, оказывает анксиолитическое действие (при укачивании и рвоте), атропиноподобное действие (сухость во рту, запоры, задержка мочи, нарушение зрения), антисеротониновый эффект (при мигрене), местноанастезирующий эффект (дифенин и прометазин), вызывают привыкание, назначаются для профилактики и лечения аллергического ринита, зуда и крапивницы, дерматитов, анафилактического шока, применяют в сочетании с адреностимуляторами при аллергическом рините, применяются так же местно. Возможна гиперчувсвительность и фотосенсибилизирующее действие.

2 и 3 поколение – высокая специфичность и сродство к Н1 –гистаминовым рецепторам при отсуствии влияния на серотониновые и М-холинорецепторы, отсуствует седативный эффект, толерантность не развивается. « поколение вызывает блокаду калиевых клеток проводящей ситстемы клеток сердца, нарушает ритм сердца. Риск увеличивается при сочетании с противогрибковыми препаратами, макролидами, антидепрессантами и др.

Лекарственное взаимодействие: потенцируют эффект наркотических анальгетиков, этанола, снотворных, транквилизаторов, при длительном применении могут снизить действие ЛС, метаболизируемых печенью. Ингибиторы МАО усиливают эффект антигистаминных ЛС. Ингибиторы цитохрома увеличивают риск развития аритмий.

Побочные действия: 1 поколение – седативное, судороги, нарушение зрения и мочеиспускния, сухость слизичстых, тошнота, рвота, запор, диарея.

2 поколение - блокада калиевых каналов клеток сердца – аритмии.


Гастриты. Определение. Этиология. Классификация. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Выделяет две основные формы гастрита: острый гастрит (первичное проявление гастрита, характеризуется бурным протеканием); хронический гастрит (характеризуется рецидивами заболевания).

Острый гастрит - полиэтиологическое заболевание, обусловленное химическими, механическими, термическими и бактериальными причинами. Патогенез сводится к дистрофически-некробиотическому повреждению поверхностного эпителия и железистого аппарата слизистой оболочки желудка и развитию в ней воспалительных изменений. Различают простой (банальный, катаральный), коррозийный и флегмонозный гастрит.

Гастрит коррозивный развивается вследствие попадания в желудок крепких кислот, щелочей, солей тяжелых металлов, концентрированного этилового спирта.

Гастрит флегмонозный (флегмона желудка) характеризуется флегмонозным воспалением стенки желудка с диффузным или ограниченным распространением гноя преимущественно в подслизистом слое, вызывается стрептококками нередко в сочетании с кишечной палочкой, реже стафилококком, пневмококком, протеем и др.

Симптомы острого гастрита проявляются обычно через 4-8 ч после воздействия этиологического фактора. Характерны чувство тяжести и полноты в подложечной области, тошнота, слабость, головокружение, рвота, понос. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, язык обложен серовато-белым налетом, слюнотечение или, наоборот, сильная сухость во рту.

Лечение острого гастрита начинают с очищения желудка и кишечника, а при инфекционной этиологии гастрита - назначения антибактериальных препаратов и абсорбирующих веществ (активированный уголь, каолин и др.). При остром аллергическом гастрите показаны антигистаминные средства. При выраженном болевом синдроме - холинолитические препараты, спазмопитики.

Гастрит хронический проявляется хроническим воспалением слизистой оболочки (в ряде случаев и более глубоких слоев) стенки желудка.

Этиология: Хронический гастрит является результатом дальнейшего развития острого гастрита, чаще развивается под влиянием различных экзогенных факторов: неправильное питание, употребление алкоголя, курение, длительный бесконтрольный прием медикаментов, производственные вредности (соединения свинца, угольная, металлическая пыль и др.), заболевания, обусловливающие гипоксию тканей (хроническая недостаточность кровообращения, пневмосклероз, анемия), эндогенные интоксикации при заболеваниях почек, подагре (при которых слизистой оболочкой желудка выделяются мочевина, мочевая кислота, индол, скатол и др.), действие токсинов при инфекционных заболеваниях и местных хронических очагах инфекции, стрессы, наследственная предрасположенность.

Патогенез: Под влиянием длительного воздействия эндогенных и экзогенных этиологических факторов сначала развиваются функциональные секреторные и моторные нарушения деятельности желудка, а в дальнейшем - дистрофические и воспалительные изменения и нарушения процессов регенерации. Эти структурные изменения развиваются прежде всего в эпителии поверхностных слоев слизистой оболочки, а в дальнейшем в патологический процесс вовлекаются железы желудка, которые постепенно атрофируются или перестраиваются по типу крипт.

Классификация хронического гастрита:

Хронический гастрит типа А, обусловленный иммунными (аутоиммунными) нарушениями, характеризуется первичными атрофическими изменениями слизистой оболочки фундального отдела желудка, наиболее характерен для В12 -дефицитной анемии, увеличивается количество П-клеток, продуцирующих гастрин. Повышение содержания гастрина в желудочном содержимом и в крови обусловлено тем, что слизистая оболочка желудка атрофирована, соляной кислоты в желудочном содержимом нет и по принципу обратной связи возрастает продукция гастрина.

Хронический гастрит типа В, первоначально представляет собой хронический гастрит антрального отдела желудка с последующим постепенным распространением ("антрокардиальная экспансия") на фундальный отдел, связан прежде всего с инфицированием пилорическими кампилобактериями (хеликобактер пилори).

Хронического гастрита тип С, представляющей собой поверхностный гастрит фундального отдела желудка у больных с грыжами пищеводного отверстия диафрагмы. По другим данным, гастритом С обозначается хронический гастрит, развивающийся в пилорическом отделе желудка в результате дуаденогастрального рефлюкса желчи (такая форма гастрита встречается, в частности, у больных, перенесших операцию резекции желудка).

Симптомы: ощущение давления и распирания в эпигастральной области после еды, изжога, тошнота, иногда тупая боль, снижение аппетита, неприятный вкус во рту, при пальпации - нередко легкая болезненность в эпигастрии. Вначале заболевание может протекать с различным секреторным фоном, хотя чаще всего имеется тенденция к снижению секреции и кислотности желудочного сока.

Лечение: При повышенной секреторной и моторно-эвакуаторной функции желудка назначают холинолитические, спазмолитические и ганглиоблокирующие средства в комбинации с антацидами (обволакивающими) и препаратами, стимулирующими регенераторные процессы. При хроническом гастрите с секреторной недостаточностью при боли назначают ганглиоблокирующие препараты, которые, вызывая выраженный спазмолитический эффект, сравнительно мало влияют на секреторную функцию желудка, а также препараты, вызывающие некоторое повышение секреции, усиливающие двигательную функцию желудка и обладающие противовоспалительным и спазмолитическим действием. Показаны вяжущие и обволакивающие средства.

 


Язвенная болезнь желудка и 12‑перстной кишки. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения. Классификация средств для лечения язвенной болезни.

ЯБЖ и ДПК - самостоятельное (первичное) хроническое рецидивирующее заболевание гастродуоденальной области, характеризующееся образованием язв желудка и двенадцатиперстной кишки

Этиология:

  • Инфицирование Helicobacter pylori
  • Острые и хронические психоэмоциональные стрессовые ситуации
  • Алиментарный фактор
  • Злоупотребление алкоголем и кофе, курение
  • Влияние ЛС (НПВС, глюкокортикоидные препараты, резерпин)
  • Хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких; заболевания сердечнососудистой системы; цирроз печени

Предрасполагающие факторы: ↑ количество обкладочных клеток, ↑ высвобождение гастрина в ответ на прием пищи, 0(I) группа крови, нарушение продукции секреторного IgA

Клинические проявления:

1.Болевой синдром

  • стойкий суточный ритм
  • локализуются на ограниченном участке
  • цикличность каждого болевого приступа
  • Иррадиация болей появляется только при возникновении осложнений
  • купирующие болевой приступ: антациды, прием пищи
  • Сезонность обострений и болей

2.Диспепсический синдром: изжога, отрыжка, тошнота, рвота, приносящая облегчение, запоры, метеоризм

3.Астеноневротический синдром.

Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

I. Язвы, ассоциированные с Helicobacter pylori (HP).

Периоды лечения:

1) эрадикация НР (1 – 2 недели)

2) антисекреторная терапия (3 – 4 недели, при необходимости, - до 8 недель).

Эрадикационная терапия: омепразол +кларитромицин + метронидазол, омепразол +Де-нол+метронидазол+ амоксициллин.

Классификация ЛС для лечения ЯБЖ:

1) Ингибиторы протонной помпы – блокирует выделение соляной кислоты, путем блокирования переноса протонов при помощи насоса Н+К+АТФазы. ЛП: Омепразол (лосек, омез, гастрозол, ультоп), эзомепразол (нексиум), ласопразол (ланзап), пантопразол, рабепразол (париет).

2) Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов - блокируют действие гистамина, опосредованное Н2-гистаминовыми рецепторами париетальной клетки, в результате уменьшается содержание внутриклеточного цАМФ, и образование соляной кислоты. ЛП:Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин.

3)Антациды - вызывают абсорбцию пепсина, повышение рН желудочного сока, ↓ протеолитической активности желудочного сока. ЛП: натрия гидрокарбонат, кальция гидрокарбонат, магния гидроксид, алюминия гидрксид, алюминия фосфат.

4) Обволакивающие средства:

а)препараты висмута: висмута субнитрат, вибсалицилат, висмута субцитрат коллоидный

б) препараты алюминия: сукральфат

в)натрия альгинат

5) м-Холиноблокаторы (атропин, скополамин).

 


Клиническая фармакология ингибиторов Н+-К+-АТФ-азы. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

ЛП: Омепразол (лосек, омез, гастрозол, ультоп), эзомепразол (нексиум), ласопразол (ланзап), пантопразол, рабепразол (париет).

Механизм действия: Секреция соляной кислоты париетальными клетками обусловлена трансмембранным переносом протонов при помощи насоса Н+К+АТФазы. ИПП необратимо блокируют этот механизм.

Фармакокинетика: слабые основания, накапливаются во внутриклеточных канальцах парентеральных клеток желудка. Превращается в ингибитор только в кислой среде. Быстро всасываются, характерен эффект первого прохождения. В значительной степени связываются с белками плазмы. Выводятся с почками и печенью. После приема внутрь антисекреторный эффект развивается в течении часа.

При ежедневном приеме в течении 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной кислоты на 95%, восстановление секреции происходит ч/з 4-5 дней после отмены препарата. Пантопразол, в отличие от омепразола и лансапрозола в меньшей степени взаимодействует с системой цитохрома Р450.

Побочные действия: обратимая гипергастринемия. Развиваются редко: кожа: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивен-Джонса, многоформная эритема, ангионевротический отек, крапивница. ЖКТ: синдром избыточного роста бактерий, повышения уровня аминотрансфераз, лекарственный гепатит. Кровь: анемя, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитепения. ЦНС: депрессия. Мочеполовая система: гематурия, протеинурия

Противопоказания: беременность, кормление грудью, гиперчувствительность, возраст до 14 лет.

Взаимодействие с другими препаратами: замедляют всасывание ЛС, относящихся к слабым кислотам, ускоряют всасывание оснований. Сулькрат снижает биодоступность омепразола на 30%. Антациды замедляют и уменьшают всасывание.


Клиническая фармакология антацидных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Антацидные средства - ЛС, снижающие кислотность желудочного сока путем нейтрализации соляной кислоты.

Классификация:

1)Всасывающиеся (натрия гидрокарбонат, натрия цитрат) – быстро вступают в реакцию нейтрализации сол. к-ты, ч о приводит к уменьшению активности пепсина и устранению прямого раздражающего действия на слизистую. Хорошо растворимы, быстро всасываются, при частом применении могут привести к метаболическому алкалозу. В связи с системным действием применяются только в экстренных случаях купирования изжоги.

2)Невсасывающиеся (кальция гидрокарбонат, магния гидроксид, алюминия гидрксид, алюминия фосфат) – нерастворимы в воде, незначительно всасываются в ЖКТ, эффекты развиваются медленнее, чем у всасывающихся, но длятся дольше (от 40 мин до 3-4ч), назначают 6 раз в сутки, после еды

Показания: лечение и профилактика ЯБЖ, пептических язв, гастритов.

Побочные эффекты: Реакция «рикошетного» повышения кислотной продукции (синдром «отдачи»).Системный метаболический алкалоз (с головной болью, тошнотой, рвотой), ↑ АД, усиление отеков, признаков сердечной недостаточности (натрия гидрокарбонат),Отрыжка, метеоризм (антациды, содержащие гидрокарбонатную группу: гидрокорбонат натрия, карбонат кальция и магния), Гиперкальциемия, «молочно-щелочной синдром» - тошнота, рвота, полиурия, транзиторная азотемия, Влияние на моторику: алюминий предрасполагает к запорам, магний – послабляющий эффект.

Противопоказаны при заболеваниях почек, гиперчувствительности.

Лекарственное взаимодействие: улучшают всасывание слабых оснований (пропроналол, хлорпромазин), и ухудшают - слабых кислот (барбитураты), замедляют всасывание НПВС, ЛП железа, тетрациклина.

 


Клиническая фармакология гастропротекторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Гастропротекторы – ЛС, повышающие резистентность слизистой оболочки ЖКТ к воздействиею агрессивных факторов. Данное действие может быть осуществлено путем активации естественных механизмов защиты слизистой оболочки, или образования дополнительного защитного барьера в области эрозии или язв, например, стимуляция секреции клетками слизистой бикарбонатов, механическая защита дефектов слизистой оболочки.

Классификация:

1) пленкообразующие - препараты коллоидного висмута, сукральфат.

2) адсорбирующие и обволакивающие – сималдрат.

3)стимуляторы регенерации – метилурацил, пентоксил, биогенные стимуляторы, масло облепихи, шиповника и др.

4) стимуляторы образования слизи – препараты корня солодки, сок капусты и др.

Показания: для профилактики и лечения эрозий и ЯБЖ, гастрита.

Противопоказания: при беременности, нарушениях функций почек, мизопростол так же противопоказан при беременности, лактации, заболеваниях печени, повышенной чувствительности к ПГ Е.

Препараты коллоидного висмута – в кислой среде желудка образуют защитный барьер в виде гликопротеин-висмутового комплекса. При этом повышается образование простогландина Е2 и угнетается размножение хеликобактерий. Биодоступность низкая, накапливается в почках и выводится с мочой, Т1/2 4-5 суток. Побочное д-вие: головная боль, головокружение, диарея. Ухудшают всасывание тетрациклинов, железа, кальция.

Мизопростол – синтетический аналог простогландина Е1, к-рый тормозит секрецию соляной кислоты, уменьшает сосудистую проницаемость, нормалтизуют микроциркуляцию, увеличивают секрецию слизистой и бикарбонатов. Эффект препарата развивается ч/з 30 мин., продолжается около 3 ч, на 90% связывается с белками, Т1/2 20-40 мин., выводится почками. Побочные эффекты – диарея, боли в животе, нарушение менструаций.


Клиническая фармакология блокаторов Н2‑гистаминорецепторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

ЛП: Циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин

Механизм действия: блокируют действие гистамина, опосредованное Н2-гистаминовыми рецепторами париетальной клетки, в результате уменьшается содержание внутриклеточного цАМФ, и образование соляной кислоты. Эффект дозазависим, не оказывают существенного влияния на моторику желудка, курсовое лечение может вызвать повышение содержания ПГ Е2, уменьшить синтез пепсина. Циметидин действует 6-8 ч, тормозит микросомальное окисление цитохрома Р450. Ранитидин и фамотидин боле избирательны к гитаминовым рецепторам, не угнетают микросомальные ферменты, оказывают цитопротективное действие, улучшают защитные свойства слизи.

ФК:

Биодоступность: низатидин > циметидин > ранитидин > фамотидин. Мало связываются с белками плазмы, проникают через ГЭБ, в грудное молоко, на 10-35% метаболизируются в печени, выводятся почками

Подавляют ночную секрецию соляной кислоты

Относительная активность: фамотидин > ранитидин, низатидин > циметидин.

Показания: хронический гастрит, ЯБЖ, стероидные язвы.

Побочные эффекты: Редкие – у 3%, незначительные: понос, головная боль, сонливость, утомляемость, запор. На фоне в/в введения возникают более тяжелые осложнения со стороны ЦНС (оглушенность, галлюцинации, сильная головная боль).

Противопоказания: беременность, кормление грудью, гиперчувствительность, нарушение функций почек и печени.

Взаимодействия: характерны для циметидина (ингибирует цитохромР450) с варфарином, фенитоином, хинилин, кофеин, трициклические антидепрессанты, теофиллин, карбамазепин, метронидазол, антагонисты кальция. Курение снижает активность ранитидина.

 


Хронический энтероколит. Этиология. Определение. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Хронический энтероколит - хронический воспалительный процесс кишечника. При воспалительном процессе в тощей кишке развивается энтерит; при воспалительном процессе в толстой кишке - колит, а при одновременном поражении тощего и толстого отделов кишечника - энтероколит.

Этиология и патогенез: к развитию хронических небактериальных заболеваний кишечника могут привести перенесенные кишечные инфекции (дизентерия и др.), паразитарные заболевания (лямблиоз, амебиаз, гельминтозы), погрешности в пищевом режиме (систематическое нерегулярное, недостаточное или избыточное питание), аллергические реакции, прежде всего пищевые. Хронические бактериальные заболевания могут обусловить различного происхождения кишечный дисбактериоз и витаминная недостаточность, врожденные энзимопатии, врожденные дефекты иммунитета, заболевания желудка, печени, желчных путей и поджелудочной железы.

Ведущее значение в патогенезе имеют изменения трех основных функций кишечника: двигательной, секреторной (нарушение полостного и пристеночного пищеварения) и кишечного всасывания. В последнем случае развивается синдром мальабсорбции — полный или селективный дефицит всасывания различных питательных веществ: белков, жиров, углеводов, минеральных веществ, витаминов и воды.

Симптомы: Клиника заболевания зависит от периода болезни (обострение, ремиссии), возраста, длительности и локализации патологического процесса в кишечнике. При преимущественном поражении тонкой кишки характерны боли вокруг пупка или разлитые по всему животу, снижение аппетита, чувство тяжести в животе, вздутие его, урчание, часто тошнота или рвота. Отмечаются потеря массы тела, снижение тургора тканей, признаки интоксикации и полигиповитаминоза. Наблюдаются также метеоризм, урчание, шум плеска (чаще в области слепой кишки), увеличение размеров печени, частый, жидкий, плохо переваренный стул. При преимущественном поражении толстого кишечника боли бывают чаще в нижней половине живота, меньше выражена потеря массы тела. Дефекации могут сопровождаться болезненными ощущениями, в фекалиях обнаруживается слизь.

Лечение:

Лечение хронического энтероколита начинают с устранения факторов, которые могут быть причиной заболевания. В связи с этим рекомендуется:

1) нормализация режима питания, его качества, соотношения различных пищевых ингредиентов;

2) прекращение злоупотреблений медикаментами (особенно слабительными средствами и антибиотиками);

3) адекватная терапия кишечных инфекций и паразитарных заболеваний;

4) лечение хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (хронический холецистит, гастрит, дискинезия желчных путей, хронический панкреатит и др.).

Иногда назначаются антибактериальные препараты, которые воздействуют на условно-патогенную кишечную флору. Дополнительно назначаются поливитамины и биологические препараты. С целью улучшения переваривающей способности применяются ферменты. Для снятия боли используются спазмолитические препараты.


Классификация и клиническая фармакология слабительных препаратов и средств, применяемых при диарее.

Диарея – частое или однократное опорожнение кишечника с выделением жидких каловых масс. Диарея является лишь симптомом, который может быть вызван различными причинами. Тактика применения ЛС при диарее зависит от выраженности основоного заболевания. При лечении применяют следующие основные группы ЛС:

1) Антибактериальные средства (интетерикс, нифуроксид), при бактериальной этиологии.

2) Бактериальные препараты – бакстисубил, хилак форте, энтерол.

3)Адсорбирующие средства – Смекта ( стабилизирует слизисто-бикарбонантный барьер, защищает слизистую оболочку желудка и кишечника от ионов водорода, желчных солей, микроорганизмов и их токсинов и других раздражителей).

4) Регуляторы двигательной активности ЖКТ – лоперамид и октреотид.

Лоперамид связывается с опиоидными рецепторами в кишечнике, тормозит выделение ацетилхолинаи простогландинов, тем самым снижая тонус и моторику мышечной оболочки кишечника. В ссасывается в кишечнике около 40%, связывается с белками плазмы крови на 95%. не проникает ч/з ГЭБ, метаболизирует в печени, максимальное действие ч/з 5 час., Противопоказан при кишечной непроходимости, беременность. может вызывать головную боль, запоры, усталость.

Октреотид - синтетический аналог соматостатина, в частности способен уменьшению секреции и двигательной активности кишечника, быстро всасывается при п/к введении, связывается с белками плазмы крови на 65%, выводлится почками, действует 12 час.

Слабительные средства

Запор - нарушение эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта. Обычно, запором считается отсутствие стула в течение нескольких суток. Однако, необходимо учитывать физиологические особенности организма, структуру питания, возраст и сопутствующие заболевания.

По механизму действия слабительные ЛС на три группы:

а) вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника (антрагликозиды — корень ревеня, кора крушины, плоды жостера, листья сенны, сабура); касторовое масло; фенолфталеин, изафенин и др.;

б) механически (за счет растяжения) раздражающие рецепторы слизистой оболочки кишечника (солевые слабительные — натрия сульфат, магния сульфат, соль карловарская и др.); морская капуста, льняное семя, агар-агар, лактулоза и др.;

в) способствующие размягчению каловых масс, облегчающие их продвижение по кишечнику (вазелиновое, миндальное, оливковое и другие растительные масла, спазмолитики — при спастических запорах и др.).

Большинство слабительных средств задерживает абсорбцию воды и электролитов в тонкой и толстой кишке. В механизме их действия определенную роль играет влияние на транспорт ионов кальция в стенке кишечника, а также стимулирующее действие на биосинтез простагландинов (ПГЕ1).

Различают препараты, усиливающие преимущественно моторику толстой кишки — антрагликозиды, фенолфталеин, оксифенизатин, бисакодил и другие синтетические препараты; тонкой кишки — касторовое, оливковое, миндальное, вазелиновое и другие масла, а также всех отделов — солевые слабительные.

Противопоказаны они при кишечной непроходимости, синдроме острого живота, аппендиците и других воспалительных процессах в брюшной полости, острых лихорадочных состояниях, не рекомендуются — при запорах неврогенного и эндокринного генеза, не следует назначать длительно — во избежание серьезных нарушений функций кишечника (развитие диареи с метаболическими расстройствами, дегидратация, снижение продукции кишечных ферментов, атония толстого кишечника и др.). При спастических запорах требуются спазмолитики.

Лактулоза - стимулирующее перистальтику кишечника, слабительное, гипоазотемическое. Стимулирует размножение молочнокислых бактерий и перистальтику кишечника (действует только в толстой кишке). Микрофлора толстой кишки гидролизует лактулозу до молочной (в основном) и частично — до муравьиной и уксусной кислот. При этом увеличивается осмотическое давление и подкисляется содержимое кишки, что приводит к удержанию ионов аммония, миграции аммиака из крови в кишку и его ионизации. Угнетает образование и абсорбцию азотсодержащих токсинов в проксимальном отделе толстой кишки. Действие наступает через 24–48 ч после введения. Его отсроченность обусловлена прохождением препарата через ЖКТ. Компоненты лактулозы слабо абсорбируются в кровь и их суточное выведение с мочой составляет около 3%.

Сенозиды - слабительное средство растительного происхождения (сумма антрагликозидов из листьев сенны (касии) остролистной и узколистной.

Раздражает рецепторы слизистой оболочки толстого кишечника, особенно ободочной кишки, рефлекторно усиливает перистальтику. Помимо этого, увеличивает объем кишечного содержимого и повышает моторику толстой кишки. После приема внутрь эффект развивается через 6–12 ч. Стул нормализуется после нескольких дней регулярного приема. Выводится из организма с мочой и фекалиями. Следует иметь в виду, что во время лечения кислая моча может приобретать желтовато-коричневый цвет, щелочная — красноватый цвет.

Бисакодил - расщепляется в щелочном содержимом кишечника и раздражает рецепторы слизистой оболочки, повышает продукцию слизи в толстом кишечнике, ускоряет и усиливает его перистальтику. При приеме внутрь слабительное действие наступает обычно через 6–10 ч, при приеме перед сном — через 8–12 ч, при ректальном введении — через 15–60 мин. Практически не всасывается из ЖКТ.Применение : Хронические запоры различной этиологии, обусловленные гипотонией и вялой перистальтикой толстой кишки, в т.ч. у людей пожилого возраста, у лежачих больных, в послеоперационном периоде, после родов; регулирование стула при геморрое, проктите, анальных трещинах; очищение кишечника при предоперационной подготовке, подготовка толстой кишки к инструментальным и рентгенологическим исследованиям.


Хронический панкреатит. Этиология. Определение. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

 

Хронический панкреатит - хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, вызывающее при прогрессировании патологического процесса нарушения проходимости протоков, склероз паренхимы и значительное нарушение экзо- и эндокринной функции ( по лекции).

Этиология:

· Злоупотребление алкоголем,

· Заболевания желчевыводящих путей и печени,

· Алиментарный фактор (фактор питания),

· Влияние ЛС (цитостатики, эстрогены, глюкокортикоиды, НПВС, тиазидные диуретики),

· Гиперлипопротеинемия,

· гиперпаратиреоз (избыточная продукция гормона околощитовидных желез – паратгормон),

· Генетическая предрасположенность. ( по лекции)

Клинические проявления:

Ø Болевой синдром

Нередко имеется несомненный провоцирующий фактор — алиментарная нагрузка (употребление большого количества жирной, жареной, копченой пищи), алкогольный эксцесс, травма поджелудочной железы, обострение заболевания желчевыводящих путей.

Ø Диспепсический синдром (нарушение кишечного пищеварения (ощущение тяжести, боли, метиоризм))

Ø Синдром внешнесекреторной недостаточности (поносы, похудение)

Ø Синдром внутрисекреторной недостаточности

Ø Полигиповитаминоз ( по лекции).

Лечение:

Лечение хронического панкреатита требует индивидуального подхода к больному. Выделяют 2 вида панкреатитов:

o гиперсекреторные (нормальный или повышенный объём секрета, дебит бикарбонатов, увеличение активности ферментов),

o гипоферментные (снижение продукции ферментов, бикарбонатов при нормальном объёме ферментов)

При гиперферментном панкреатите первые 2—4 дня назначается голод, а затем переходят на определённую диету, которая назначается врачом.

Панкреатит с секреторной недостаточностью требует заместительной терапии в виде ферментных препаратов.

Принципы лечения панкреатической боли

1. Диета и исключение алкоголя!

2. Анальгетики.

Для быстрого купирования боли назначается поэтапная аналгезирующая терапия включающая спазмоанальгетики. При отсутствии эффекта в течение 3–4 часов назначаются нейролептик (дроперидол 2,5–5 мг + фентанил 0,05–0,1 мг в/в). При выраженном болевом синдроме, не поддающемся лечению, назначаются наркотические средства (промедол).

3. Панкреатические ферменты.

Для купирования панкреатической боли необходимо высокое содержание липазы и трипсина. Важным является исключение желчных кислот в ферментном препарате.

Таким требованиям удовлетворяет ПАНЗИНОРМ ФОРТЕ 20000. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Входящие в его состав панкреатические ферменты (липаза, α–амилаза, трипсин, химотрипсин) способствуют расщеплению белков до аминокислот, жиров – до глицерина и жирных кислот, крахмала – до декстринов и моносахаридов, снижая таким образом стимулирующее влияние пищи на секрецию ПЖ. Трипсин также подавляет стимулированную секрецию поджелудочной железы, оказывая анальгезирующее действие. Панкреатические ферменты высвобождаются из лекарственной формы в щелочной среде тонкого кишечника, т.к. защищены от действия желудочного сока оболочкой, что также повышает эффективность данного препарата. Максимальная ферментативная активность препарата отмечается через 30–45 мин. после приема.

Очень важен правильный режим приема препарата. Так, для купирования болевого синдрома ПАНЗИНОРМ ФОРТЕ необходимо назначать в период голодания по 1 таблетке каждые 3 часа или по 2 таблетки каждые 6 часов (1–3 дня), а после возобновления приема пищи – по 1 таб. за 20–30 мин. до еды.

А для заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности ПАНЗИНОРМ ФОРТЕ назначается по 1–2 таблетке вместе с едой.

4. Соматостатин и октреотид назначаются в основном при тяжелых обострениях ХП и при ОП.

5. Антисекреторные препараты. С целью снижения секреции ПЖ назначают ингибиторы протонной помпы (омепразол), или Н2–блокаторы (ранитидин), алюминий содержащие антациды, связывающие желчные кислоты.


Клиническая фармакология ферментных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 

Ферментные препараты – это группа фармакологических средств, способствующих улучшению процесса пищеварения.

Нарушения пищеварения и всасывания пищи (диспептический синдром, синдром мальабсорбции) характеризуются нарушением функций желудка, тонкой кишки, печени или поджелудочной железы. Основные клинические проявления диспепсии — ощущение боли и тяжести в животе, отрыжка, вздутие и урчание в животе, а синдрома мальабсорбции — диарея, преимущественно осмотическая, снижение массы тела, белковая и витаминная недостаточность, обезвоживание, дефицит ионов.

Ферментные препараты применяют, как правило, с заместительной целью в достаточной дозе (в низких дозах они малоэффективны) и длительно. Лечение ферментными препаратам не исключает назначения ЛС других групп.

Классификация ферментных препаратов

Различают следующие группы ферментных препаратов.

· Препараты, содержащие панкреатин (панкреатин, пензитал, мезим форте, панзинорм форте - Н, креон, панцитрат).

· Препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлазу и другие компоненты (фестал, дигестал, энзистал, панзинорм форте).

· Препараты растительного происхождения, содержащие папаин, экстракт рисового грибка и другие компоненты (пепфиз, ораза).

· Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (вобэнзим, флогензим).

Все ферментные ЛС различаются по активности ферментов, их составу и существуют в разных лекарственных формах. В одних случаях это однослойные таблетки, растворимые только в кишечнике, в других — двухслойные, например панзинорм. Наружный слой его растворяется в желудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка и аминокислоты, а вторая кислотоустойчивая оболочка растворяется в кишечнике, содержит панкреатин и экстракт жёлчи крупного рогатого скота.

Наряду с ферментами поджелудочной железы и желудка в комбинированный ферментный препарат (например, фестал) часто включают и гемицеллюлазу, способствующую расщеплению растительных оболочек, что снижает выраженность процессов брожения, уменьшает газообразование в кишечнике.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты при применении ферментных препаратов встречаются крайне редко (менее 1%) и носят чаще всего дозазависимый характер. В моче больных, применяющих высокие дозы панкреатических ферментов, может наблюдаться повышенное содержание мочевой кислоты.

С осторожностью ферментные препараты применяют у больных подагрой.

В некоторых случаях, больных принимающих ферменты может беспокоить диарея, запор, ощущения дискомфорта в области желудка, тошнота, раздражение перианальной области.

Противопоказания к назначению ферментных препаратов, содержащих компоненты желчи:

o острый панкреатит;

o хронический панкреатит;

o острый и хронический гепатит;

o диарея;

o язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

o воспалительные заболевания кишечника.

Таким образом, терапию ферментными препаратами следует проводить дифференцированно с учетом механизма развития заболевания, лежащего в основе нарушения пищеварения.

 


Хронический гепатит. Этиология. Определение. Классификация. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Хронические гепатиты — воспалительные заболевания печени различной этиологии (вирусы, токсические агенты, аутоиммунные процессы и др.) продолжительностью более 6 мес. По клинико-морфологическим особенностям выделяют 3 основных вида хронических гепатитов:

· хронический персистирующий гепатит (ХПГ) - хроническое воспалительное заболевание печени с преимущественным поражением портальных трактов, протекающее, как правило, без выраженной тенденции к спонтанному прогрессированию без развития большой печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

· хронический лобулярный гепатит (ХЛГ) - хроническое воспалительное заболевание печени с преимущественным поражением собственно дольки печени, частично и портальных трактов. Большой печеночной недостаточности и портальной гипертензии не наблюдается. В патогенетическом плане представляет собой как бы «застывший» острый гепатит.

· хронический активный гепатит (ХАГ) - сравнительно редкое системное воспалительное заболевание, протекающее с преимущественным поражением печени (как печеночной дольки и портальных трактов, так и перипортальных пространств), характеризующееся выраженными иммунными нарушениями и часто спонтанно не затихающей активностью патологического процесса в печени. Нередко эволюцинирует в цирроз и может заканчиваться смертью в результате развития большой печеночной недостаточности или проявлений портальной гипертензии. Принято выделять два основных варианта заболевания: высокоактивный (прогрессирующий) и малоактивный (медленно прогрессирующий).


Воспаление печени (гепатит) может быть вызвано различными факторами (гепатотропными факторами), способными повреждать паренхиму печени. Этиотропная классификация гепатитов включает

1.Инфекционный (вирусный) гепатит:

· Гепатит A (болезнь Боткина) - Заболевание передаётся алиментарным путём. Вирус попадает в организм человека с загрязнёнными продуктами питания, водой, предметами обихода. Основным источником инфекции служат больные с безжелтушными формами болезни (протекают безжелтухи). При попадании в желудочно-кишечный тракт, вирус проникает через слизистую оболочку кишечника и с током крови заносится в печень, где внедряется в клетки печени и начинает активно размножаться. Поражение печени связано с прямым разрушительным действием вируса на гепатоциты (клетки печени).

Основными симптомами являются:

- общее недомогание,

- лихорадка,

- боли в мышцах,

- рвота,

- диарея,

- тупые боли в правом подреберье,

- тёмная окраска мочи.

· Гепатит B - Источниками инфекции служат больные с острыми и хроническими формами гепатита, а также вирусоносители. Передача вируса осуществляется парентерально естественными и искусственными путями. Из естественных путей наиболее распространён половой путь передачи инфекции. Также возможна передача инфекции во время родов от больной матери ребёнку или трансплацентарное заражение плода во время беременности. Искусственный путь передачи инфекции осуществляется при переливании заражённой крови или её компонентов, при использовании нестерилизованных хирургических или стоматологических инструментов, шприцов.

Чаще всего развивается желтушная форма. Больные жалуются на расстройство пищеварения, боли в суставах, слабость. В некоторых случаях на коже появляются зудящие высыпания.

· Гепатит C - передаётся при контакте с заражённой кровью. Гепатит С может приводить к развитию хронического гепатита, завершающегося циррозом печени и раком печени.

В клинической картине хронического гепатита С наиболее характерен астенический синдром:

- слабость,

- быстрая утомляемость,

- прогрессирующее снижение трудоспособности,

- нарушение сна.

· Гепатит D - дельта-вирус способен размножаться в клетках печени только в присутствии вируса гепатита В, так как для выхода из клетки частицы дельта-вируса используют белки вируса гепатита В.

Источником вируса служит больной человек или вирусоноситель. Заражение вирусом D происходит при попадании вируса непосредственно в кровь. Пути передачи схожи с таковыми при гепатитах В или С. Клиническая картина напоминает клинику вирусного гепатита В, однако течение заболевания как правило более тяжёлое.

· Гепатит E - Он может передаваться через заражённую вирусом воду, пищу, а кроме того — через кровь.

· Гепатит F

· Гепатит G

· Бактериальные гепатиты: при лептоспирозе, сифилисе.

2. Токсический гепатит:

· Алкогольный гепатит

· Лекарственный гепатит

· Гепатиты при отравлении различными химическими веществами

3.Лучевой гепатит(компонентлучевой болезни)

4. Гепатиты как следствиеаутоиммунных заболеваний

Лечение:

Больные хроническим гепатитом, агрессирующим и персистирующим, должны придерживаться особой диеты. Она подразумевает собой отказ от жареной пищи, пряных и острых блюд.

При каких-либо обострениях гепатита возможна госпитализация, постельный режим, а также соблюдение строгой диеты, при которой больной будет получать необходимое количество витаминов и белков. Врач может назначить витаминотерапию (аскорбиновая, фолиевая и никотиновая кислота, витамины B12, B6, B2, B1).

Вирусные гепатиты:

-Интерферонотерапия (ферон, роферон – А (3-6 месяцев - в зависимости от дозы)

- Базисная терапия на 7 – 10 дней ( Гемодез, внутрь лактулоза)

Аутоиммунный гепатит:

1. Преднизолон (глюкокортикоид) 30 мг в сутки в течение месяца, далее поддерживающая доза (10 мг в сутки) на несколько лет.

2. Азатиоприн(иммунодепрессант) - первоначально 50 мг в сутки, поддерживающая доза (в течение нескольких лет) 25 мг в сутки.

3. Полиферментные препараты - креон или панцитрат в течение 2 недель ежеквартально.

 


Клиническая фармакология гепатопротекторов Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

В эту группу включены ЛС, повышающие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов.

К ним относят:

o ингибиторы перикисного окисления липидов,

o эссенциальные фосфолипиды,

o препараты растительного проис­хождения.

1) Ингибитор перекисного окисления липидов (ПОЛ)тиоктовая кислота, являющаяся коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, регулирует ме­таболизм ХС. При курсовом лечении препарат улучшает:

- функции печени,

-снижает повреждающее действие токсических экзогенных и эндогенных веществ.

Фармакокинетика:

Тиоктовая кислота быстро всасывается из кишечника. Биодоступность приблизительно равна 30%, в печени препарат подвергается окислению и конъюгации, выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов (80—90%). Т1/2 равен 20— 50 мин.

Побочное действие:

- При приёме препарата могут развиться гипогликемия,

- аллергические реакции,

Взаимодействия с другими ЛС:

Несов­местим с растворами Рингера и глюкозы.

2) Эссенциальные фосфолипиды содержатся в эссенциале форте Н. Фосфолипиды (линолевая, линоленовая и другие ненасыщенные жирные кислоты) при курсовом лечении нормализуют метаболизм и про­цессы микроциркуляции в печени, улучшают её детоксицирующую функцию, а также оказывают нормализующее влияние на липидный состав крови.

3) К гепатопротекторам растительного происхождения относят:

— Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов расторопши пятнистой, травы чистотела большого и куркумы яванской.

Препарат стабилизирует мембраны гепатоцитов, обладает антиоксидантной активностью, препят­ствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ. Помимо этого, он повышает синтез белка в печени, обладает про­тивовоспалительной и антибактериальной активностью.

Показания к применению:

- Токсические поражения печени (в том числе алкогольные и лекарственные),

- острый и хронический гепатит различной этиологии и цирроз печени (в качестве поддерживающей терапии),

- болевой синдром (спастического характера) при заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих путей (хронический холецистит, холангит, дискинезии желчного пузыря и желчных путей) и других заболеваниях ЖКТ,

- Дилатация желчных протоков и варикозное расширение вен органов ЖКТ,

- Диспепсия.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата,

- закупорка желчных путей,

- Обтурационная желтуха.

Побочное действие:

- Аллергические реакции,

- При длительном применении – диспептические расстройства.

— Силибинин взаимодействует в печени со свободными радикала­ми, прерывает процесс ПОЛ, препятствует разрушению клеточ­ных структур.

В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию клеток.

Фармакокинетика:

Плохо всасывается в ЖКТ, подвергается кишечно-печёночной циркуляции, метаболи-зируется в печени путём конъюгации, выводится преимуществен­но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Период полувыведения препарата ра­вен 6 ч.

Показания к применению:

- Состояние после перенесенного гепатита вирусной и токсической этиологии, травм печени;

- хронические гепатиты, цирроз печени;

- токсические поражения печени (в т.ч. обусловленные применением аминогликозидов, тетрациклина, иммунодепрессантов, НПВС, противотуберкулезных препаратов, барбитуратов, транквилизаторов);

- профилактика атеросклероза.

Противопоказан при гиперчувствительности к его компонентам.

Побочное действие:

-При приёме препарата возможно развитие диареи.


Хронический холецистит. Этиология. Определение. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

 

Хронический холецистит- хроническое воспалительное заболевание желчного пузыря, сочетающееся с моторно-тоническими нарушениями (дискинезиями) желчевыводящих путей и изменениями физико-химических свойств и биохимического состава желчи длительностью болезни более 6 месяцев ( по лекции).

Этиология:

o Бактериальная инфекция (стафилококки, стрептококки)

o Паразитарная инвазия (лямблии)

o Дуодено-билиарный рефлюкс

o Аллергия

o Хронические воспалительные заболевания ЖКТ

o Острый холецистит

Предрасполагающие факторы: дискинезии желчевыводящих путей, дисбактериоз кишечника, нарушения обмена веществ (ожирение, сахарный диабет), наследственная отягощенность ( по лекции).

Клинические проявления:

· Болевой синдром

- С дискинезией желчевыводящих путей по гипокинетическому типу - боли имеют тупой, ноющий, давящий характер, практически постоянны

- С дискинезией по гиперкинетическому типу характеризуется схваткообразными, колющими, режущими, сверлящими болями, появляющимися в виде периодических приступов

- С правосторонней иррадиацией

Провоцируется появление болей употреблением: жирных, жареных, острых блюд, яиц, холодных и газированных напитков, алкоголя

· Диспепсический синдром

· Синдром вегетативной дистонии.

Принципы лечения:

Консервативное лечение холецистита и других воспалительных заболеваний желчных путей направлено главным образом на подавление инфекции (для этого применяются антибиотики и другие противомикробные препараты), а также на усиление оттока желчи (специальная диета, желчегонные (алохол, холагол, холосас) и спазмолитические (Но-шпа, папаверин) средства).

При сочетании холецистита с панкреатитом врач может назначить препараты фестал, креон, панзинорм, мезим.

Значительную роль при консервативном лечении холецистита играет диета с исключением механически и химически раздражающей пищи.


Клиническая фармакология желчегонных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Желчегонные средства — лекарственные средства, усиливающие желчеобразование или способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку.

clip_image002

I. Препараты, стимулирующие желчеобразование — холеретики

A. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):

 

1) препараты, содержащие желчные кислоты:

o Аллохол (таблетки покрытые оболочкой) (содержит кроме желчных кислот экстракт крапивы и чеснока, а также активированный уголь).

o Холензим (таблетки покрытые оболочкой) (препарат из желчи и ферментов поджелудочной железы и кишечника скота).

o Лиобил (таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой).

Желчные кислоты, всасываясь в кровь, стимулируют желчеобразовательную функцию гепатоцитов, невсосавшаяся часть выполняет заместительную функцию. В этой группе препараты, являющиеся желчными кислотами, в большей мере увеличивают объем желчи, а препараты, содержащие желчь животных, в большей мере повышают содержание хелатов (солей желчных кислот).

2) синтетические препараты:

· Гидроксиметилникотинамид (Никодин)

· Осалмид (Оксафенамид)

· Цикловалон (Циквалон)

Лекарственные взаимодействия: усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов. Эффект снижается на фоне одновременного назначения морфина, вызывающего спазм сфинктера Одди. Двухсторонний антагонизм при сочетании с метоклопрамидом.

Эти препараты обладают выраженным холеретическим действием, однако не изменяют существенным образом экскрецию в желчь фосфолипидов. После поступления из крови в гепатоциты эти ЛС секретируются в желчь и диссоциируют, образуя органические анионы. Высокая концентрация анионов создает осмотический градиент между желчью и кровью и обусловливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Кроме желчегонного, синтетические холеретики имеют ряд других эффектов:

- спазмолитическое действие (оксафенамид, гимекромон),

- гиполипидемическое (оксафенамид),

- антибактериальное (гидроксиметилникотинамид),

- противовоспалительное (цикловалон).

3) препараты растительного происхождения:

o цветки бессмертника песчаного,

o кукурузные рыльца,

o пижма обыкновенная (Танацехол),

o плоды шиповника (Холосас),

o Берберина бисульфат

o почки березы и др.

Эффект препаратов растительного происхождения связан с влиянием комплекса компонентов, входящих в их состав, в т.ч. таких, как эфирные масла, смолы, флавоны, фитостерины, фитонциды, некоторые витамины и другие вещества. Препараты этой группы:

- повышают функциональную способность печени,

- увеличивают секрецию желчи,

- уменьшают вязкость желчи.

Наряду с усилением секреции желчи, большинство фитопрепаратов этой группы повышают тонус желчного пузыря с одновременным расслаблением гладкой мускулатуры желчных путей и сфинктеров Одди и Люткенса.

Желчегонные фитопрепараты обладают также существенным влиянием на другие функции организма:

- нормализуют и стимулируют секрецию желез желудка, поджелудочной железы,

- повышают ферментативную активность желудочного сока,

- усиливают перистальтику кишечника при его атонии.

Обычно принимают фитопрепараты за 30 мин до еды, 3 раза в сутки.

Б. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики):

· минеральные воды («Ессентуки» №17 (сильно минерализованная) и №4 (слабо минерализованная), «Смирновская», «Славяновская»).

Минеральные воды обычно употребляют в теплом виде за 20–30 мин до еды.

· салицилат натрия,

· препараты валерианы.

Минеральные воды увеличивают количество секретируемой желчи, делают ее менее вязкой. Механизм действия желчегонных средств этой группы обусловлен тем, что, всасываясь в ЖКТ, они выделяются гепатоцитами в первичную желчь, создавая повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и способствуя увеличению водной фазы. Кроме того, понижается обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре и желчевыводящих путях, что значительно снижает вязкость желчи.

Показания к применению:

§ хронические воспалительные заболевания печени и желчевыводящих путей,

§ применяют их при дискинезии желчевыводящих путей,

§ при лечении запоров.

При необходимости холеретики комбинируют с антибиотиками, анальгетиками и спазмолитиками, со слабительными средствами.

Побочные эффекты:

- аллергические реакции,

- диарея (вследствие стимуляции моторики кишечника).

Противопоказания:

- Острые гепатиты,

- обтурационная желтуха,

- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,

- острый панкреатит.

Лекарственные взаимодействия: сведения о неблагоприятных взаимодействиях с другими лекарственными средствами отсутствуют.

II. Препараты, стимулирующие желчевыделение

А. Холекинетики — повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей:

o Холецистокинин (Панкреозимин),

o Магния сульфат,

o Питуитрин

o препараты барбариса,

o Сорбитол,

o Маннитол.

Холекинетическое действие связано с раздражением рецепторов слизистой оболочки кишечника. Это приводит к рефлекторному повышению выделения эндогенного холецистокинина. Холецистокинин — полипептид, вырабатывающийся клетками слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Основные физиологические функции холецистокинина — стимулирование сокращения желчного пузыря и секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой. Холецистокинин попадает в кровь, захватывается печеночными клетками и секретируется в желчные капилляры, оказывая при этом непосредственное активирующее влияние на гладкую мускулатуру желчного пузыря и расслабляя сфинктер Одди. В результате происходит поступление желчи в двенадцатиперстную кишку и устраняется ее застой.

Желчегонное действие оказывает магния сульфат при пероральном приеме. Раствор магния сульфата (20–25%) назначают внутрь натощак, а также вводят через зонд (при дуоденальном зондировании).

Многоатомные спирты (сорбитол, маннитол, ксилит) оказывают как холекинетическое, так и холеретическое действие. Они благоприятно влияют на функцию печени, способствуют нормализации углеводного, липидного и других видов обмена, стимулируют выделение желчи, вызывают высвобождение холецистокинина, расслабляют сфинктер Одди.

Б. Холеспазмолитики — вызывают расслабление желчных путей:

· Атропин,

· Платифиллин,

· Папаверина гидрохлорид (Папаверин),

· Дротаверин (Но-шпа),

· Аминофиллин (Эуфиллин).

Показания к применению:

§ атония желчного пузыря с застоем желчи при дискинезии,

§ хронический холецистит,

§ хронический гепатит,

§ желчекаменная болезнь,

§ при анацидных и сильных гипоацидных состояниях.

§ их используют также при проведении дуоденального зондирования.

Побочные эффекты:

- Тошнота, рвота,

- обострение воспалительных заболеваний кишечника.

Противопоказания:

- нарушение функции почек,

- острые гастроэнтериты,

- беременность,

- менструация.

Лекарственные взаимодействия: при сочетании с тетрациклинами или фенотиазином всасывание снижается.

Холелитолитические средствасредства препятствующие образованию и способствующие растворению холестериновых камней в желчном пузыре

Для лечения данного заболевания, применяют:

o хенодезоксихолевая кислота;

o урсодезоксихолевая кислота.

Хенодезоксихолевая и урсодезоксихолевая кислоты угнетают 3-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазу, что приводит к умень­шению синтеза холестерина и снижению его содержания в желчи, что предупреждает выпадение его в осадок, а также может привести к растворению небольших холестериновых камней.


Клиническая фармакология противорвотных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Противорвотные препараты — лекарственные средства из разных фармакологических групп, действующие на рвотный центр, тригерную зону, а также оказывающие центральное и периферическое действие.

Их можно разделить на следующие группы.

• Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы (гранисетрон, трописетрон).

• Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы (домперидон, метоклопрамид, сульпирид).

• Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы и холинорецепторы (тиэтилперазин).

Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы

• Ондансетрон. При приёме внутрь биодоступность препарата достигает 60%, максимальную концентрацию в крови регистрируют через 1,5 ч; с белками плазмы крови связывается до 70—76% дозы. Т1/2 при парентеральном введении равен 3 ч. Метаболиты выделяются почками.

Противопоказания:

- при повышенной к нему чувствительности

- в I триместре беременности.

• Трописетрон, как и ондансетрон применяют в основном при тошноте и рвоте, вызванной химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами. Трописетрон в течение 20 мин практически полностью (95%) всасывается при приёме внутрь (С mах в крови отмечают через 3 ч), связывается с белками плазмы крови (70%), подвергается в печени гидроксилированию с последующей конъюгацией с глутатионом, выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов. Препарат оказывает длительное (до 24 ч) действие. При применении может вызвать головную боль, боли в животе, головокружение. Противопоказан при гиперчувствительности.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность

 

Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы

Метоклопрамид, домперидон и сульпирид иногда устраняют тошноту и рвоту, вызванную апоморфином, морфином, но неэффективны при рвоте, обусловленной приёмом цитостатиков. Они тормозят выработку гастрина в ответ на приём мясной пищи, оказывают сосудорасширяющее действие, улучшают кровоток в органах брюшной полости, усиливают репаративные процессы.

Метоклопрамид усиливает действие этанола на ЦНС, седативный эффект снотворных средств, повышает эффективность терапии блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов. В связи с быстрой эвакуацией содержимого желудка он улучшает всасывание ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, диазепама, этанола, леводопы, тетрациклина, ампициллина. Препарат замедляет всасывание дигоксина и циметидина вследствие стимуляции перистальтики кишечника.

Побочные эффекты домперидона:

- сухость во рту,

- приступ кишечной колики,

- запор.

Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы и холинорецепторы

Тиэтилперазин блокирует также адрено- и м-холинорецепторы.

Противопоказания:

- повышенная чувствительностью к препарату,

- нарушение функций почек,

- при глаукоме,

- гипертензии,

- угнетении ЦНС,

- паркинсонизме,

- I триместр беременности.

 

Побочные эффекты:

- головная боль,

- головокружение,

- судорожные подёргивания,

- тахикардия.

 


Хронический гломерулонефрит. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Хронический гломерулонефрит - группа заболеваний, включающих заболевание клубочков почек с общим, чаще иммунным механизмом поражения и постепенным ухудшением почечных функций с развитием почечной недостаточности. ( по лекции).

Этиологические факторы хронического гломерулонефрита:

· Инфекционные (бактериальные, вирусные) и некоторые неинфекционные агенты

· Алкоголь,

· Нарушения обмена веществ, прежде всего мочевой кислоты - гиперурикемия и гиперурикозурия, также могут быть причиной развития хронического гломерулонефрита, особенностью которого являются скрытое течение и наличие выраженных изменений канальцев, интерстициальной ткани и сосудов почек.

· Хронический гломерулонефрит вызывают различные лекарственные вещества, в том числе антибиотики (прежде всего аминогликозиды, пенициллин), D-пеницилламин, а также химические соединения, применяемые в качестве растворителей низкомолекулярных и полимерных веществ.

· Хронический гломерулонефрит может развиться при опухолях различной локализации, в том числе бронхогенном раке и раке почки, а также после облучения.

· Хронический гломерулонефрит развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани и системных васкулитах. (из инета)

Патогенез:

o Иммунные (образование циркулирующих иммунных комплексов, к базальной мембране клубочков),

o гемодинамические,

o метаболические механизмы (лекция)

Клинические проявления ХГН

Жалобы неспецифичны:

· боли в поясничной области

· утомляемость, головная боль, головокружение

· дизурия (учащенное и болезненное мочеиспускание)

· боли в области сердца, сердцебиение, одышка

· тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в животе, нарушение зрения, боли в суставах

При осмотре:

· отеки – локализация на лице, нижних конечностях или по всему телу

· артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка

При исследовании общего анализа мочи:

· протеинурия (содержание белка более 3г/сут – при нефротическом синдроме

мочевой синдром: протеинурия менее 3г/сут (лекция)

Классификация ХГН по клиническим симптомам

o Латентная форма (выявляются только изменения в моче)

o Гематурическая (рецидивирующая гематурия, отеки и артериальная гипертензия)

o Гипертоническая форма (изменения в моче, артериальная гипертензия)

o Нефротическая форма (нефротический синдром – массивная протеинурия, гиперлипидемия; артериальной гипертензии нет)

o Смешанная форма (нефротический синдром в сочетании с артериальной гипертензией и/или гематурией) (по лекции)

Принципы лечения ХГН:

Цель лечения: замедление темпов прогрессирования в хронической почечной недостаточности, достижение ремиссии, предотвращение и устранение осложнений:

n Иммуносупрессивная терапия:

o Глюкокортикоиды (преднизолон, метилпреднизолон) показаны:

- обострение ХГН, в том числе при азотемии (это повышенное содержание в крови азотистых продуктов обмена, выводимых почками).

- при наличии нефротического синдрома и других признаках иммунной активности нефрита

Пульс-терапия (назначение высоких доз, на короткий срок) преднизолоном назначают при высокой активности гломерулонефрита.

В первые дни лечения доза составляет 1000мг в/в капельно 1р/сут 3 дня подряд; после снижения активности гломерулонефрита возможно ежемесячное проведение пульс-терапии до ремиссии.

o Цитостатики: циклофосфамид, хлорамбуцил, циклоспорин, азатиоприн

o Антикоагулянты: гепарин

n Симптоматическое лечение –

o при отеках - фуросемид

o гипотензивная терапия (рационально ИАПФ, БКК)

n Экстракорпоральное лечение ( по лекции)


Хронический пиелонефрит. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Пиелонефрит - неспецифическое инфекционное заболевание почек с преимущественным поражением интерстициальной ткани, чашечно-лоханочной системы.

По течении пиелонефрит подразделяется на::

o Острый пиелонефрит (впервые возникший с исходом в выздоровление)

o Хронический пиелонефрит (обострение, ремиссия)

o Рецидив пиелонефрита (развитие острого пиелонефрита в течение 3 месяцев после перенесенного пиелонефрита. При пиелонефрите, развившемся после 3 месяцев, более вероятен новый возбудитель и пиелонефрит считается новым) (лекция)

Этиология:

Наиболее частыми возбудителями, вызывающими воспалительный процесс в почке, являются:

- кишечная палочка (Escherichia coli),

- протей (Prote-s),

- энтерококки(Enterococc-s),

- синегнойная палочка (Pse-domonas aer-ginosa),

- стафилококки (Staphylococc-s).

Проникновение возбудителя в почку при остром пиелонефрите чаще происходит гематогенным путём из любого очага инфекции в организме вследствие развития бактериемии. Реже инфекция в почку проникает уриногенным путём из нижних мочевыводящих путей (уретра, мочевой пузырь) по стенке мочеточника (в этом случае заболевание начинается с развития уретрита или цистита с последующим развитием восходящего пиелонефрита) (инет)

Клиническая картина:

· При активном процессе - жалобы на дизурию (учащение, болезненность мочеиспускания).

· Повышение температуры, могут появляться ознобы

· Боли в поясничной области, обычно двусторонние

· Общая слабость, разбитость, снижение работоспособности

· снижение аппетита,

· Полиурия, характерна никтурия (преимущественное выделение мочи ночью)

· Отеки отсутствуют, возможно появление пастозности лица утром (это побеление и потеря эластичности кожи лица на фоне слабо выраженного отека).

· Появляется гипертензия, гипертрофии левого желудочка сердца (лекция)

Принципы лечения:

o Выздоровление с элиминацией возбудителя (исчезновение бактериурии, отрицательные результаты бактериологического посева мочи), отсутствие рецидивов

o При невозможности (осложненный хронический пиелонефрит) - нормализация клинико-лабораторных показателей.

Консервативное лечение включает:

· антибактериальную (пенициллин+аминогликозиды; фторхинолоны+цефалоспорины);

· инфузионно-дезинтоксикационную,

· противовоспалительную терапию,

· физиотерапию,

· целесообразно применение дезагрегантов и антикоагулянтов.

До получения результата бактериологического исследования мочи антибактериальная терапия назначается эмпирически (чаще лечение начинают с фторхинолонов), а после получения результатов посева мочи лечение может быть скорректировано. Для увеличения эффективности антибактериальной терапии может быть применён метод внутриаортального введения антибиотиков.

К методам консервативного лечения относится также катетеризация мочеточника на стороне поражения с целью восстановления оттока мочи из поражённой почки.

Фармакокинетика фторхинолонов:

- Высокая абсорбция и биодоступность, не зависит от прима пищи

- Степень метаболизма варьирует

- Создают высокие концентрации во всех органах и тканях, проникают через ГЭБ. Действуют на внутриклеточных возбудителей

Побочное действие:

o удлинение интервала QТ

o ЖКТ расстройства

o Аллергические реакции

o Нефротоксичность

o Нейротоксичность


Хроническая почечная недостаточность. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Особенности применения лекарственных средств при хронической почечной недостаточности.

Почечная недостаточность — синдром нарушения всех функций почек, приводящего к расстройству водного, электролитного, азотистого и др. видов обмена.

Различают острую и хроническую почечную недостаточность.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) может быть следствием (этиология):

- заболеваний почек (хронический диффузный гломерулонефрит, хронический пиелонефрит),

- динамических или механических нарушений проходимости мочевых путей (почечнокаменная болезнь, сужение уретры),

- сердечно-сосудистых и коллагеновых болезней,

- эндокринных нарушений (например, сахарный диабет).

Клинические симптомы, сопровождающие ХПН:

o общая слабость,

o нарушение сна,

o зуд,

o изменения в системе крови (анемия),

o высокая и стойкая гипертония,

o электролитное нарушение;

o в более поздней стадии — полиурия (которая сменяется олигурией).

 

Принципы лечения:

Прежде всего нужно лечить основное заболевание, ставшее причиной хронической почечной недостаточности. Без этого остальное лечение будет малоэффективным. Важно избегать нефротоксичных лекарственных средств(например, антибиотиков аминогликозидов).

В диете ограничивают количество белка, что позволяет уменьшить образование азотистых продуктов обмена.

В начальных стадиях хронической почечной недостаточности используют антикоагулянты(гепарин) и антиагреганты (курантил, трентал), которые улучшают кровообращение в почках. В терминальной стадии эти препараты противопоказаны, т.к. усиливают кровоточивость.

Обязательно снижают повышенное артериальное давление, хотя это сложно сделать - приходится назначать антигипертензивные препараты из разных групп. Применяется фуросемид (лазикс) в высоких дозах, а тиазидовые мочегонные (гидрохлортиазид) при ХПН малоэффективны.

Дисбаланс калия и натрия устраняют диетой, назначением панангина а также приемом поваренной соли. Для борьбы с анемией наиболее эффективно использование препаратов эритропоэтина.

Для уменьшения азотемии применяются растительные препараты леспенефрил (диуретик в комбинации) и хофитол, которые усиливают почечный кровоток.

Могут назначаться анаболические стероиды, которые усиливают синтез белков и снижают образование мочевины.

Существует методика выведения продуктов азотистого обмена через кишечник с помощью регулируемой диареи. Для этих целей применяют на выбор сульфат магния, сорбит (ксилит) или специальный раствор (NaCl, КCl, CaCl2, Na2CO3, маннитол). Однако здесь существует опасность обезвоживания и нарушения электролитного (ионного) баланса, поэтому безопаснее применять гемодиализ (метод внепочечного очищения крови при острой ихронической почечной недостаточности. Во время гемодиализа происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов).

При терминальной стадии хронической почечной недостаточности назначается так называемаяз аместительная почечная терапия (ЗПТ), к которой относят программный гемодиализ, постоянный перитонеальный диализ и трансплантацию почки.

 


Ревматизм. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения. Профилактика.

Ревматизм - токсико-иммунологическое заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе, развивающееся у предрасположенной к нему лиц в связи с острой инфекцией, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А.

Этиология

возникновение и рецидивы ревматизма связаны β-гемолитическим стрептококком группы А.

Предрасполагающие факторы

· Наследственность (наличие ревматизма или диффузных болезней соединительной ткани, а также врожденной неполноценности соединительной ткани у родственников первой степени родства)

· Женский пол

· Молодой возраст

Клинические проявления:

Заболевание возникает спустя 2-3 недели после перенесенной стрептококковой носоглоточной инфекцией

Ревмокардит:

o Миокардит (боли или неприятные ощущение в области сердца, одышка, сердцебиения, расширение границ сердца)

o Эндокардит (формирование порока сердца: ослабление тонов сердца, шум на верхушке сердца)

o перикардит

o Поражение крупных суставов: боль, припухлость, ограничение движений

o Поражение ЦНС: малая хорея, проявляющаяся гиперкинезами, мышечной гипотонией, психопатологическими проявлениями

o Поражение кожи:

кольцевидная эритема – бледно-розовые кольцевидные высыпания с локализацией на туловище и проксимальных отделах;

ревматические узелки – мелкие образования, расположены в переартикулярных тканях у мест креплений сухожилий.

Исчезают через 2-4 недели от начала заболевания

Принципы лечения:

НПВС:

Общие свойства:

n Неспецифичность протиовоспалительного эффекта

n Сочетание:

противовоспалительного

жаропонижающего

болеутоляющего эффекта

n Сравнительно хорошая переносимость (быстро выводятся из организма)

n Конкурентная связь с белками сыворотки (max у аспирина)

Механизм противовосполительно действия:

o ↓ проницаемость капилляров

o Стабилизация лизосом

o Торможение выработки АТФ

o Торможение синтеза медиатора воспаления или его инактивация

Побочные эффекты:

· ЖКТ: диспепсия, эрозии и язвы (чаще желудка), поражение кишечника (возможная причина анемии), поражение печени (обычно повышение печеночных ферментов), поражение пищевода

· Почечные (чаще индометацин): нарушение клубочковой фильтрации, повышение АД, сосочковый некроз,

· Неврологические: головные боли (чаще индометацин), асептичекий менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен)

· Кожные: зуд, кожная сыпь

· Гиперчуствительность (чаще ацетилсалициловая кислота): бронхиальная астма, крапивница

· Ототоксичность (чаще ацетисалициловая кислота), бесплодие у женщин, стоматит, кардит, васкулит, панкреатит (чаще фенилбутазон), сульфонамидная аллергия (целекоксиб), бронхоспазм (чаще неселективные НПВС)

Противопоказания:

- Гиперчуствительность,

- обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Глюкокортикоиды (преднизолон, гидрокартизон, метилпреднизолон):

Основные клеточные эффекты

o Эндотелиальные клетки: ↓ провоспалительных цитокинов, клеточных молекул адгезии, стабилизация сосудистой проницаемости

o Моноциты, макрофаги, нейтрофилы: ↓ образования супероксидных радикалов О2, хемотаксиса, адгезии, ↓ фагоцитоза, метаболизма арахидоновой кислоты, миграции в зону воспаления, ↓ синтеза цитокинов

o Эозинофилы: ↓ миграции в зону воспаления

o Лимфоциты: лимфопения, ↓ синтеза иммноглобулинов

o Фибробласты: ↓ пролиферации и синтеза белка

o Кость: ↓ формирования костной ткани, синовиальная оболочка: ↓ экспрессии коллагеназы

 

Фармакокинетика:

n При введении внутрь ГК быстро и почти полностью всасываются. Абсорбция 30-90%

Биодоступность не зависит от приема пищи

n В высокой степени связываются с белками плазмы, которая снижается при гипоальбуминемии

n Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации

n Выводятся почками в форме неактивных метаболитов. ( весь вопрос по лекции)


Ревматоидный артрит. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения. Профилактика

РЕВМАТИЗМ - токсико-иммунологическое заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе, развивающееся у предрасположенной к нему лиц в связи с острой инфекцией, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А, преимущественно в возрасте 7-15 лет.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (РА) - хроническое аутоиммунное системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита и системным воспалительным поражением органов.

  • Этиология

Возможные этиологические факторы:

Экзогенные: инфекционные агенты - вирус Эпштейна-Барра, вирусы краснухи, герпеса, цитомегаловирус, микоплазма, кишечные бактерии, токсины, в т.ч. компоненты табака

Эндогенные: коллаген типа II

Предрасполагающие факторы: женский пол, возраст до 50 лет, наследственная предрасположенность, наличие антигенов гистосовместимости HLA DQ, ФНО-α, ИЛ-1

  • Патогенез

Ø генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникновение которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов.

Ø При воздействии этиологического фактора вызывает развитие ответной иммунной реакции, происходит повреждение сустава, которое начинается с синовиальной оболочки, затем приобретает пролиферативный характер с повреждением хряща и костей

  • Классификация РА

1. РА: полиартрит, олигоартрит, моноартрит

2. РА с системными проявлениями: поражение серозных оболочек, легких, сосудов, глаз, почек, нервной системы, амилоидоз органов, синдром Фелти

3. РА в сочетании с деформирующим остеоартрозом, ревматизмом

4. ювенильный РА

Степени РА:

I степень – небольшие боли в суставах, скованность по утрам

II степень – боли не только в движении, но и в покое

III степень – сильные боли в покое, скованность в течение всего дня

  • Клинические проявления:

1) Суставной синдром

- двустороннее поражение мелких суставов: кисти, стопы, шейный отдел позвоночника, коленные суставы

- Начало заболевания нередко связано с неблагоприятными метеоусловиями (весна, осень), периодами перестройки организма (пубертатный, послеродовый, климактерический период)

- обратимые (ранние) синовит

- необратимые (более поздние) – эрозии, анкилоз

- Наиболее типичный признак воспаления при РА – утренняя скованность (не менее 1часа)

2) Системные (внесуставные) проявления

- слабость, недомогание, похудание, субфебрильная лихорадка

- ССС: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов сердца

- Легкие: плеврит, облитерирующий бронхиолит

- Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия кожи, валкулит

- Нервная система: компрессионная нейропатия, мононеврит, миелит

- Глаза: сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склерит

- Почки: амилоидоз, васкулит, нефрит

- Кровь: анемия, тромбоцитоз, нейтропения

  • Принципы лечения

1. НПВС (см. вопрос 106)

2. Глюкокортикоиды (см.вопрос 107)

3. Базисные п/воспалительные препараты (см. вопрос 108)

а) Противовоспалительные ЛС медленного действия с неспецифическими иммуномодулирующимиэффектами:

n Препараты золота: ауротиопрол, ауронафин

n Пеницилламин

n Производные хинолина: хлорохин, гидроксихлорохин

б) Иммунотропные ЛС, опосредованно купирующие воспалительные изменения соединительной ткани:

n Иммунодепрессанты:

алкилирующие: циклофосфамид

пуриновые аналоги: азатиоприн

антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат

n Сульфаниламидные препараты: сульфасалазин, месалазин


Системная красная волчанка. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с такими нарушениями иммунорегуляции, которые являются причиной гиперпродукции широкого спектра органоспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплеков, вызывающих иммуновоспалмтельное повреждение тканей и нарушений функций внутренних органов

 

n Триггерные факторы: вирусная и/или бактериальная инфекция, наследственная предрасположенность, нарушение гормональной регуляции: гиперпродукция пролактина, эстрогена, гипопродукция андрогенов

 

· Клинические проявления:

1. Поражение суставов: артралгии, волчаночный артрит (симметричный неэрозивный полиартрит с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей, лучезапястных и коленных суставов), стойкие деформации и контрактуры, сопровождаются вовлечением сухожилий

2. Поражение мышц: миалгия, проксимальная мышечная слабость, синдром миастении (очень редко)

3. Конституциональные симптомы: слабость, похудание, лихорадка, анорексия

4. Поражение кожи: дискоидные очаги с телеангиоэктазиями (чаще при хроническом течении СКВ), эритематозный дерматит на шее, груди («зона декольте»), в области крупных суставов, «бабочка» на носу и щеках, фотосенсибилизация, алопеция, пурпура, крапивница (кожный васкулит)

5. Поражение слизистых оболочек: хейлит, безболезненные эрозии на слизистой оболочке рта

6. Поражение легких: плеврит, волчаночный пневмонит,

7. Поражение сердца: перикардит: миокардит, васкулит коронарных артерий

8. Поражение нервной системы: головная боль, инсульты, острый психоз, судорожные припадки

9. Поражение почек: нефрит

10. Лабораторные исследования: повышение СОЭ, лимфопения, анемия, тромбоцитопения, антинуклеарный фактор

Терапия наверно как и у ревматоидного артрита. именно по волчанке я не нашла ничего путного


Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

· Общие свойства:

- Неспецифичность противоспалительного эффекта

- Сочетание: противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего эффекта

- Сравнительно хорошая переносимость (быстро выводятся из организма

- Конкурентная связь с белками сыворотки (max у аспирина)

  • Механизм действия:

Ключевой элемент механизма – угнетение синтеза простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, образующаяся при участии фосфолипазы А2, является источником как медиаторов воспаления, так и ряда БАВ, участвующих в физиологических процессах организма

В организме обнаружены 2 изофермента – ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

- ЦОГ-1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за синтез простациклина, тромбоксана, участвующих в регуляции физиологических функций организма

- ЦОГ-2 – индуцированная изоформа ЦОГ, участвующая в синтезе провоспалительных простогландинов. Экспрессию гена ЦОГ-2 стимулируют цитокины (медиаторы воспаления)

Анальгетический, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты обусловлены ингибиторами ЦОГ-2. тогда как побочные действия – ингибированием ЦОГ-1.

  • Классификация НПВС:

1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

- Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия, дифлунизал, сульфасалазин, олсалазин

- Производные парааминофена: парацетамол

- Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак

- Производные арилуксусных кислот: диклофкнак, толметин, кеторолак

2. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:

- Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен, оксапрозин

- Производные антраниловой кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота

- Производные енолов (оксикамы): пироксикам, мелоксикам

- Нафтилалкалоны: набуметон

3. Ингибиторы циклооксигеназы-2:

- Производные дифенилфуранона: рофекоксиб

- Производные дифенилпиразола: целекоксиб

- Производные индолуксусной кислоты: этодолак

- Сульфонанилиды: нимесулид

  • Фармакокинетика:

- Высокая абсорбция в ЖКТ

- Высокая связь с альбуминами плазмы (при гипоальбуминемии повышение концентрации)

- Способны накапливаться в очаге поражения

- Метаболизм в печени (мелоксикам, флюрбипрофен, целекоксиб с участием изофермента CYP2C9)

- Выводятся преимущественно почками

- Т1/2<6ч:

n ацетилсалициловая кислота (4-5 раз в сутки)

n ибупрофен, индиметацин, этодолак (3-4 раза в сут)

n диклофенак, кетопрофен, флюрбипрофен, нимесулид (2 раза в сут)

- Т1/2>6ч:

n ацеклофенак, дифлунисал, лорноксикам, напроксен, целекоксиб (2 раза в сутки)

n набуметон (1-2 раза в сутки)

n мелоксикам, пироксикам (1 раз в сутки)

  • Побочные эффекты:

- ЖКТ: диспепсия, эрозии и язвы (чаще желудка), поражение кишечника (возможная причина анемии), поражение печени (обычно повышение печеночных ферментов), поражение пищевода

- Почечные (чаще индометацин): нарушение клубочковой фильтрации, повышение АД, сосочковый некроз, интерстициальный нефрит

- Неврологические: головные боли (чаще индометацин), асептичекий менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен)

- Кожные: зуд, кожная сыпь

- Гиперчуствительность (чаще ацетилсалициловая кислота): бронхиальная астма, крапивница

- Ототоксичность (чаще ацетисалициловая кислота), бесплодие у женщин, стоматит, кардит, васкулит, панкреатит (чаще фенилбутазон), сульфонамидная аллергия (целекоксиб), бронхоспазм (чаще неселективные НПВС)

  • Показания к применению:

- Острый артрит (подагра), обострение хронических заболеваний суставов (РА, остеоартроз, спондилоартриты, неревматические заболевания), хронические артриты.

- Травмы суставов и мягких тканей

- Мигрень

- Дисменорея

- Предоперационные и послеоперационные боли

- Почечная колика

- Лихорадка при различных ревматических и неревматичеких заболеваниях

  • Противопоказания: Гиперчуствительность, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
  • Препараты:

Диклофенак (diclofenac) (ортофен, вольтарен, наклофен) табл. покр. обол., 25мг; табл. покр. обол. для детей 15 мг; супп., 0,05г; р-р для в/в введ. (амп.), 25 мг/мл, 3мл; мазь д/нар. прим. 2% (банки, тубы), 30г.

Ибупрофен (ib-profen) (бруфен ретард) табл., покр. обол.., 0,2г, табл. ретард покр. обол., 800мг

Флурбипрофен (fl-rbiprofen) (стерпфен) табл. для рассасывания, 8,75мг

Кетопрофен (ketoprofen) (кетонал) капс., 50мг; табл. форте, покр. обол., 100мг; табл. ретард, 150мг;супп., 100мг; р-р д/ин. (амп.) 100мг, 2мл; крем (тубы) 5%, 30 и 50г

Напроксен (naproxen) табл., 0,25г

Индометацин (indometacin) (метиндол) табл., покр.обол., 100мг; 25мг,;капс., 25мг,; супп. Ректальные, 50 и 100мг; мазь д/нар. прим. 10%: банки, 50г; тубы, 40г. табл. ретард, 75мг

Пироксикам (piroxicam)(пироксифер, эразон) капс., 10 и 20мг

Мелоксикам (meloxicam) (лем, мовалис) табл. 7,5 и 15мг; табл. 7,5 и 15мг; супп. 7,5 и 15мг; р-р для в/м введ. (амп.), 15мг, 7,5мг.

Нимесулид (nimes-lide) (нимесил) гран. д/приг. сусп. для приема п/о (пакетики), 100мг, 2г

Целекоксиб (celecoxib) (целебрекс) капс., 100 и 200мг


Клиническая фармакология глюкокортикостероидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

· Основные клеточные эффекты

- Эндотелиальные клетки: ↓ провоспалительных цитокинов, клеточных молекул адгезии, стабилизация сосудистой проницаемости

- Моноциты, макрофаги, нейтрофилы: ↓ образования супероксидных радикалов О2, хемотаксиса, адгезии, ↓ фагоцитоза, метаболизма арахидоновой кислоты, миграции в зону воспаления, ↓ синтеза цитокинов

- Эозинофилы: ↓ миграции в зону воспаления

- Лимфоциты: лимфопения, ↓ синтеза иммноглобулинов

- Фибробласты: ↓ пролиферации и синтеза белка

- Кость: ↓ формирования костной ткани, синовиальная оболочка: ↓ экспрессии коллагеназы

· Фармакокинетика

1. При введении внутрь ГК быстро и почти полностью всасываются. Абсорбция 30-90%

2. Биодоступность не зависит от приема пищи

3. В высокой степени связываются с белками плазмы, которая снижается при гипоальбуминемии

4. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации

5. Выводятся почками в форме неактивных метаболитов

· Побочные эффекты

1. Гормональные и метаболические: гиперкортицизм, сахарный диабет, гирсутизм, вторичная аменорея, импотенция, остеопороз,

2. ЖКТ: усилкние аппетита, тошнота, рвота, пептическая язва, панкреатит, артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз, отеки, увеличение экскреции калия

3. Кожные: истончение кожи, стрии, пурпура,

4. Психические расстройства, повышение внутричерепеного давления

5. Катаракта, глаукома

6. Миопатии, повышение восприимчивости к инфекции

· Показания к применению

- Острые аллергические реакции: ангионевротический отек, аллергическй шок (адреналин + гидрокортизон в/в 100-300мг)

- Бронхиальная астма

- Острая ревматическая лихорадка, хронический активный гепатит, саркоидоз, могут применяться при гемолитической анемии, нефротическом синдроме, тромбоцитопенической пурпуре

- Улучшают прогноз при СКВ, височном артериите (назначение в больших дозах 40-60мг/сут преднизолона)

Противопоказания: ГЧ, иммунизация живыми вакцинами, ветряная оспа

· Препараты

Преднизолон (prednisolone) табл., 1 и 5мг; лиофилизат д/приг. р-ра д/ин. (амп.), 0,025г; р-р д/ин. (амп.), 30мг/мл, 2мл; мазь д/нар. прим. (тубы) 0,5%, 10 и 15г, кап. Глазные (флак.-кап.) 0,5%, 10мл

 

Метлпреднизолон (methylprednisolone) Депо-медрол; сусп. дляв/м введ. (флак.), 40мг/мл

Солу-медрол; лиофилизат д/приг. р-ра для в/в и в/м вед. (флак.), 40, 125, 500 и 1000мг

 

Бетаметазон (betamethasone) Акридерм; крем д/нар. прим. (тубы) 0,064%, 15 и 30г

Бетазон; капли глазные, ушные 0,1% (флак.), 5мл Дипроспан; сусп. д/ин. (амп.), 1мл

Целестон; табл., 0,5мг; р-р д/ин. (амп.), 4мг, 1мл

Гидрокортизон (hydrocortisone) мазь д/нар.прим. (тубы) 1%, 10г, Локоид; мазь д/нар.прим. 0,1% (тубы), 30г Гидрокортизона ацетата сусп. д/ин. 2,5%; сусп. для в/м, внутрисуставного и периартикулярного введ. (амп.), 25мг/мл, 1 и 2мл

Гидрокортизона гемисукцинат лиофилиз. д/ин. 0,025г; лиоф. пор. д/приг. р-ра для в/в вед. (амп.), 25мг и 100мг, Кортеф, атикортеф, солу кортеф

 

Кортизон (cortisone) табл., 25 и 50мг


Клиническая фармакология цитостатиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами

· Циклофосфамид - образование активных молекул происходит в печени,

- Цикллофосфамид вызывает абсолютную Т и В-лимфопению, подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы, развитие гипогаммаглобулинемии.

- Хорошо абсорбируется, незначительно связывается с белками плазмы. Т1/2-7ч. Выводится почками.

- ПД: миелосупрессия, печеночный фиброз, легочные инфильтраты или фиброз

- ПД: миелосупрессия, миелопролиферация, другие злокачественные новообразования, геморрагический цистит

Показания: РА с системными проявлениями, системная красная волчанка (тяжелые органные проявления, быстрое прогрессирующее течение)

· Хлорамбуцил активен без биотрансформации в печени, имеет низкую стабильность

· Азатиоприн (azatioprine)

- хорошо всасывается из ЖКТ, в печени превращается в активный метаболит 6-меркаптопурин, Т1/2 24ч, через ГЭБ не проникает. Выводится почками.

- ПД: миелосупрессия, гепатотоксичность, лимфопролиферация

- Показания: РА, системная красная волчанка (резистентность к ГК, поддерживающая терапия при ремиссии волчаночного нефрита), антифосфолипидный синдром

Азатиоприн; табл., 50мг, Имуран; табл., покр. обл. 50мг

· Метотрексат (mathotrexate)

- Всасывается 60-70%. Прием пищи замедляет всасывание. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой. Биодоступность 28-94%. Связь с белками 50-90%, практически не проникает через ГЭБ. Выводится в основном почками. Накапливается в печени и почках.

- ПД: миелосупрессия, печеночный фиброз, легочные инфильтраты или фиброз

- Показания: РА, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром

Метотрексат; табл. покр. обол., 2,5мг; лиоф. пор. д/приг. р-ра д/ин (амп., флак.), 5, 50, 100мг


Гиперфункция щитовидной железы. Этиология. Основные клинические проявления. Принципы лечения.

ТИРЕОТОКСИКОЗ - синдром, обусловленный избытком тиреоидных гормонов в крови

· Классификация:

Тиреотоксикоз с высоким захватом 131I:

Диффузный токсический зоб, многоузловой токсический зоб, токсическая аденома, амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз типа I

Тиреотоксикоз с низким захватом 131I:

Подострый тиреоидит, хронический аутоиммунный тиреоидит в тиреотоксической фазе, ятрогенный тиреотоксикоз на фоне терапии α-интерфероном, ИЛ-2 и препаратами лития, продуцирующие тиреоидные гормоны метастазы рака щитовидной железы, амиодарон-индуцированный тиреоидит типа II (деструктивный)

По степени тяжести:

- субклинический (клинические проявления отсутствуют, Т4 и Т3 – нормальные, ТТГ менее 0,2мЕД/л)

- манифестный (имеется клиническая симптоматика, Т4 и Т3 повышены, ТТГ снижен при первичном или повышен при ТТГ-обусловленном тиреотоксикозе)

- осложненный

· Клинические проявления:

Жалобы: нервозность, эмоциональная лабильность, потливость, сердцебиение, повышенная утомляемость, слабость, потеря массы тела на фоне нормального или повышенного аппетита, тахикардия, одышка, припухлость голени и стоп – претибиальная микседема, дискомфорт со стороны глаз – неприятные ощущения в области глазных яблок, дрожь век, диарея, нарушение менструального цикла

При осмотре:

- Экзофтальм встречается только при диффузном токсическом зобе и аутоиммунном тиреоидите (редко). Парез экстраокулярных мышц, редкое мигание, отставание верхнего века при взгляде вниз

- Диффузной увеличение щитовидной (60%)

- Сахарный диабет I типа

- Изменения кожи (кожа горячая, влажная), тремор рук и всего тела

- Фибрилляция предсердий, кардиалгии

- Гинекомастия, ониходистрофия, преждевременное истощение яичников

- При подостром тиреоидите наблюдают: боль в области шеи

  • Антитиреоидные средства

Тиамазол, пропилтиоурацил

- Тиамазол всасывается в кишечнике в течение 20-30мин. Т1/2 – 6ч, метаболизируется в печени, есть активный метаболит – карбимазол, 70% выводится с мочой через 48ч.

- Пропилтиоурацил плохо проходит через плаценту

Противопоказания: Тиамазол – при беременности, кормлении грудью, относительное противопоказание – узловой зоб

Побочные эффекты: Лейкопения, гранулоцитопения, токсикоаллергические реакции

  • Принципы терапии:

Цели терапии: Достижение стойкого эутиреоза или гипотиреоза

Лекарственная терапия:

1. консервативная (тиреостатическая)

- тиамазол 10-40мг/сут, однократно у большинства пациентов

- пропилтиоурацил 100-150мг/сут в 3 приема в следующих случаях: при развитии аллергической реакции на тиамазол (кроме агранулоцитоза), у беременных и кормящих, при тяжелом течении тиреотоксикоза и тиреотоксическом кризе.

2. радикальная: терапия радиоактивным 131I, хирургическое лечение (тиреоидэктомия)


Гипофункция щитовидной железы. Этиология. Основные клинические проявления. Принципы лечения.

ГИПОТИРЕОЗ – клинический синдром, обусловленный стойким дефицитом в организме гормонов щитовидной железы

  • Классификация по этиологии:

1. первичный гипотиреоз:

– нарушение эмбрионального развития щитовидной железы (врожденный гипотиреоз)

– Разрушение или недостаток функционально активной ткани щитовидной железы: хронический аутоиммунный тиреоидит, оперативное удаление щитовидной железы, терапия радиоактивным йодом 131, преходящий гипотиреоз при подостром, послеродовом тиреоидите; инфекционные заболевания щитовидной железы

– Нарушение синтеза тиреоидных гормонов: врожденные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов, тяжелый дефицит и избыток йода, медикаментозные и токсические воздействия (тиреостатики, литий, калия перхлорат и др.)

2. центральный (гипоталамо-гипофизарный, вторичный и третичный) гипотиреоз:

– разрушение или недостаток клеток, продуцирующих ТТГ и /или тиролиберин: опухоли гипоталамо-гипофизарной области, травматическое или лучевое повреждение (хирургические операции, протонотерапия); сосудистые нарушения (ишемические и геморрагические повреждения); инфекционные процессы (абсцесс, туберкулез); врожденные нарушения (гипоплазия гипофиза)

– генетические нарушения синтеза ТТГ и/или тиролиберина, медикаментозные токсические воздействия (дофамин, глюкокортикоиды, препараты тиреоидных гормонов).

 

По степени тяжести:

– субклинический - ТТГ повышен, Т4 нормальный

– манифестный – ТТГ повышен, Т4 понижен, есть клинические проявления гипотиреоза:

– - компенсированный медикаментозно

– - декомпенсированный

– тяжелый осложненный гипотиреоз

  • Клинические проявления

- Зоб

- слабость, сонливость, утомляемость, непереносимость холода, уменьшение потоотделения

- парестезии, сухость кожи, холодная кожа, выпадение волос, ломкие волосы

- прибавка массы тела, периорбитальные отеки

- брадикардия, диастолическая гипертензия

- нарушения менструального цикла

- Запоры

- ухудшение слуха, замедленные движения, речь, снижение тембра голоса

Субклинический гипотиреоз может проявляться многочисленными неспецифическими симптомами. Гипотиреоз является фактором риска развития атеросклероза

  • Препараты:

Лиотиронин, левотироксин натрий

Фармакокинетика

 Левотироксин натрий. Т1/2 – 7сут, показания длительная заместительная терапия гипотиреоза

 Биодоступность лиотиронина 95%, НД 6-8ч, показан при неотложных состояниях

Противопоказания:

 Абсолютные отсутствуют, с осторижностью в остром периоде ишфаркта миокарда, остром периоде инфаркта миокарда, с высокой стабильной артериальной гипертензией, хроническими формами ИБС, нарушениями функции печени, почек

Побочные эффекты: Аллергические реакции, тахикардия, повышение АД

  • Принципы терапии

Цели терапии: Достижение и поддержание у больного эутиреоидного состояния в течение всей жизни

Основным ЛС для заместительной терапии гипотиреоза является препарат Т4 (левотироксин натрия)

При явном гипотиреозе подбор дозы левотироксина натрия зависит от возраста и массы тела больного, а также наличия сопутствующих заболеваний

У больных до 60лет суточная доза левотироксина натрия для заместительной терапии составляет в среднем 1,6-1,8мкг/кг

У больных старше 60 лет средняя расчетная доза составляет 0,9мкг/кг. У этих больных лечение начинается с небольших стартовых доз (25мкг/сут) с последующим постепенным увеличением до необходимой дозы в течение 8недель.

У больных с сопутствующими заболеваниями ССС стартовая дозировка левотироксина натрия составляет 12,5мкг/сут с последующим увеличением на 12,5-25мкг каждые 6 нед до достижения необходимой дозировки

Субклинический гипотиреоз требует обязательного назначения заместительной терапии левотироксином натрия.


Клиническая фармакология антитиреоидных и препаратов щитовидной железы.

  • Антитиреоидные средства

Тиамазол, пропилтиоурацил – вызывают блокаду синтеза тиреоидных гормонов (в частности, препятствуют образованию Т3 и Т4 из йодтирозинов)

Ø Фармакокинетика:

При приеме внутрь тиамазол быстро (в теч. 20-30 мин) всасывается в кишечнике. Т1/2 – 6 ч. До 70% дозы экскретируется с мочой в метаболизированном виде в теч. 48 ч.. Один из метаболитов обладает фармакологической активностью.

Ø Показания и дозирование:

Применяют при лечении тиреотоксокозов (например, при диффузном токсическом зобе, тиреотоксической аденоме), подготовке пациентов к радикальному лечению.

До достижения ремиссии препарат принимают в больших дозах (40-60 мг/сут в 3-4 приема, иногда в 1 прием). В стадию ремиссии дозу препарата постепенно уменьшают до поддерживающей (2,5-10 мг/сут).

Пропилтиоурацил принимают в дозе 300-600 мг/сут в 3-6 приемов. Препарат плохо проходит через плаценту, в связи с чем его можно назначать при беременности, однако при кормлении грудью препарат противопоказан.

Ø Противопоказания:

При беременности, кормлении грудью, заболеваниях крови, протекающих с лейкопенией; относительное противопоказание – узловой зоб.

Ø Побочные эффекты:

Лейкопения, гранулоцитопения, токсикоаллергические реакции (кожные высыпания, тошнота, рвота), медикаментозный гипотиреоз.

Ø Лекарственные взаимодействия:

Противопоказан совместный прием с ЛС, угнетающими лейкопоэз (н-р, сульфаниламиды).

Комбинированная терапия с бета-адреноблокаторами ускоряет наступление ремиссии.

    • Препараты гормонов щитовидной железы

Левотироксин натрий, лиотиронин. а также их комбинация с калия йодидом;тиреоидин

Ø Фармакокинетика

Лиотиронин начинает действовать через 6-8 ч, из организма выводится быстро. Он в 4-8 раз активнее левотироксина натрия, лучше всасывается из ЖКТ (95%). Препарат не применяют при заместительной терапии, он показан при неотложных состояниях.

Левотироксин натрий – препарат выбора для заместительной терапии гипотиреоза. Т1/2 – 7 сут, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. При назначении препарата повышается содержание в крови Т3 и Т4.

Ø Показания к применению и дозирование:

Первичный и вторичный гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото), диффузный токсический зоб в стадии медикаментозной ремиссии с целью предотвращения зобогенного эффекта мерказолила, узловой зоб с явлениями гипотиреоза. рак щитовидной железы, диффузный нетоксический зоб.

Дозу всегда подбирают индивидуально. Лучше начинать с малых доз левотироксина натрия, постепенно увеличивая дозу до эффективной. Если показано сочетание его с лиотиронином, можно назначить комбинированные препараты (тиреотом, тиреокомб).

Ø Противопоказания:

Абсолютные п/показания отсутствуют. Необходимо соблюдать осторожность у больных в остром периоде инфаркта миокарда, с высокой стабильной АГ, хроническими формами ИБС, нарушениями функций печени и почек.

Ø Побочные эффекты:

Тахикардия и повышение АД при неправильном подборе дозы препарата, иногда диспептические расстройства.


Сахарный диабет. Определение. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения. Классификация гипогликемических средств.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ – эндокринное заболевание, характеризующееся синдромом хронической гипергликемии, являющееся следствием недостаточности продукции или действия инсулина, что приводит к нарушению всех видов обмена веществ, прежде всего углеводного, поражению сосудов (ангиопатии), нервной системы (нейропатии), а также других органов и систем.

· Классификация:

1.Клинические классы

сахарный диабет:

1.1 инсулинзависимый сахарный диабет (I типа)

1.2 инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа)

- У лиц с нормальной массой тела

- У лиц с ожирением

1.3. сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания

1.4. другие типы сахарного диабета, связанные с определенными состояниями и синдромами:

- Заболеваниями поджелудочной железы

- Заболеваниями гормональной природы

- Состояниями, вызванными лекарственными средствами или воздействием химических веществ

- Изменением инсулина или его рецепторов

- Определенными генетическими синдромами

- Смешенными состояниями

1.5. нарушенная толерантность к глюкозе:

 У лиц с нормальной массой тела

 У лиц с ожирением

 Нарушенная толерантность к глюкозе, связанная с другими состояниями и синдромами

1.6. сахарный диабет беременных

2. статистически достоверные классы риска

(лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития сахарного диабета)

По состоянию компенсации:

компенсация, субкомпенсация, декомпенсация

Осложнения диабета:

 Острые: кетоацидотическая кома, гиперосмолярная кома, лактоацидотическая кома, гипогличемическая кома

 Поздние: микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия), макроангиопатия, нейропатия

· Инсулинзависимый СД (ИЗСД):

аутоиммунное заболевание, развивающееся при наследственной предрасположенности к нему под действием провоцирующих факторов внешней среды

- Факторы риска ИЗСД:

 Отягощенная наследственность

 Аутоиммунные заболевания, в первую очередь эндокринные (аутоиммунный тиреоидит, хроническая недостаточность коры надпочечников)

 Вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса и поражение β-клеток (инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирус, вирус гриппа, краснуха)

- Патогенез:

 Деструкция β-клеток под действием вирусных агентов

и аутоиммунных механизмов ↓ выработки инсулина

· Инсулиннезависимый СД (ИНСД):

гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью)

Факторы риска:

 Наследственная предрасположенность

 Ожирение

· Клинические проявления СД:

Жалобы на

жажду

сухость во рту

похудание у больных ИЗСД, ожирение у больных ИНСД

повышение аппетита

зуд кожи

общую и мышечную слабость

При осмотре:

раннее развитие атеросклероза и ишемической болезни сердца, частое возникновение артериальной гипертензии

сухость кожных покровов, гнойничковые поражение кожи

предрасположены к туберкулезу легких, возникновению пневмоний

инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей

диабетическая нефропатия (снижение клубочковой фильтрации, умеренная протеинурия, отеки нефротического типа, артериальная гипертензия)

диабетическая ретинопатия (изменение и появление новых сосудов, экссудатов и кровоизлияний в сетчатку глаза, возможна отслойка сетчатки)

диабетическая нейропатия

· Классификация гипогликемических средств:

1. Препараты инсулина

 препараты I поколения (животного происхождения) – из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота, содержат примеси проинсулина, глюкагона, соматостатина, полипептиды до 20%

 препараты II поколения (монопиковые) – содержание примесей до 0,5%

 препараты III поколения (монокомпонентные) – полностью очищенные

 препараты IV поколения (геноинженерные) – инсулин человека, полученный геноинженерным способом

 короткого действия:

- инсулин растворимый (свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин аспартат, инсулин лизпро (человеческий геноинженерный)

 инсулин средней продолжительности действия:

- инсулина-цинк свиного монокомпонентного, комбинированного суспензия, инсулина-цинк человеческого геноинженерного, человеческого полусинтетического комбинированного суспензия (инсулин NPH), инсулина-цинк свиного монокомпонентного, кристаллического суспензия, инсулина-цинк человеческого геноинженерного, кристаллического суспензия (инсулин ленте), инсулин-изофан свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический, инсулин-аминохинурид свиной монокомпонентный

 инсулин длительного действия:

инсулин гларгин, инсулина-цинк кристаллического суспензия (человеческого геноинженерного) - инсулин ультраленте

 комбинированные:

инсулин двухфазный (человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин лизпро двухфазный

2. Пероральные гипогликемические средства:

 препараты сульфонилмочевины

1. Препараты первого поколения: толбутамид, хлорпропамид

2. Препараты второго поколения: глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, гликвидон

 бигуаниды

1. Диметилбигуаниды: метформин

2. Бутилбигуаниды: буформин

 гликомодуляторы

Ингибиторы α-гликозидаз и сахаразы-изомальтазы – акарбоза, миглитол

 глиниды

репаглинид, натеглинид

 глитазоны

Пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон

 


Клиническая фармакология гипогликемических лекарственных средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

 ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА

препараты I поколения (животного происхождения) – из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого скота, содержат примеси проинсулина, глюкагона, соматостатина, полипептиды до 20%

препараты II поколения (монопиковые) – содержание примесей до 0,5%

препараты III поколения (монокомпонентные) – полностью очищенные

препараты IV поколения (геноинженерные) – инсулин человека, полученный геноинженерным способом

короткого действия:

- инсулин растворимый (свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин аспартат, инсулин лизпро (человеческий геноинженерный)

инсулин средней продолжительности действия:

- инсулина-цинк свиного монокомпонентного, комбинированного суспензия, инсулина-цинк человеческого геноинженерного, человеческого полусинтетического комбинированного суспензия (инсулин NPH), инсулина-цинк свиного монокомпонентного, кристаллического суспензия, инсулина-цинк человеческого геноинженерного, кристаллического суспензия (инсулин ленте), инсулин-изофан свиной монокомпонентный, человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический, инсулин-аминохинурид свиной монокомпонентный

инсулин длительного действия:

- инсулин гларгин, инсулина-цинк кристаллического суспензия (человеческого геноинженерного) - инсулин ультраленте

комбинированные:

- инсулин двухфазный (человеческий геноинженерный, человеческий полусинтетический), инсулин лизпро двухфазный

· ФК инсулинов:

 

Препарат

Начало

действия

Максимум

действия

Длитель-ность

Инсулины короткого действия

Инсулин короткого действия

Лизпро-инсулин

0,5

0,25

1,5-4

0,5-1,5

5-8

2-5

Инсулины средней продолжительности действия

Инсулин NPH

Инсулин ленте

1-2

1-2

6-12

6-12

18-24

18-24

Инсулины длительного действия

Инсулин ультраленте

Гларгин-инсулин

4-6

4-6

16-18

5-24

20-36

18-24

 

· Показания к применению инсулинов:

- ИЗСД, прекоматозные и коматозные состояния, ювенильный сахарный диабет

- ИНСД при резистентности к пероральным сахароснижающим средствам, при наличии противопоказаний к ним

- Беременность и кормление грудью

- Сопутствующие тяжелые состояния, оперативные вмешательства

 

· Побочные эффекты

- Аллергические реакции

- Гипогликемия

- Липодистрофия

· Лекарственные взаимодействия

 Препараты, вызывающие гипогликемию:

β-адреноблокаторы, салицилаты, индометацин, напроксен, этанол, клофибрат, ингибиторы АПФ, литий, теофиллин, препараты кальция, бромокриптин, сульфаниламиды, ампициллин/сульбактам, тетрациклин, пиридоксин

 Препараты, вызывающие гипергликемию:

адреналин, глюкокортикоиды, диуретики, β2-адреномиметики, антагонисты кальция, фенитоин, клонидин, Н2-блокаторы, морфин, гепарин, налидиксовая кислота, никотин

· ПРЕПАРАТЫ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

1. Препараты первого поколения: толбутамид, хлорпропамид

2. Препараты второго поколения: глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, гликвидон

 

· Механизм действия:

Воздействуют на АТФ-зависимую субъединицу калиевого канала β-клетки, стимулируют секрецию инсулина, тормозят липолиз в жировой ткани

 

· Фармакокинетика:

Биодоступность высокая

Связь с белками 99%

Т1/2: хлорпропамид - 24-72ч, глибенкламид, глипизид 16-24, гликвидон 8-18. Метаболизируются в печени

Выводятся почками, кроме гликвидона - ЖКТ

· Показания:

ИНЗС, если диета не приводит к компенсации диабета

 

· Противопоказания:

ИЗСД

Прекоматозные и коматозные состояния

Детский возраст, беременность

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

 

· Побочные эффекты:

Гипогликемические состояния (у пожилых больных с почечной или печеночной недостаточностью)

Тошнота, рвота, холестатическая желтуха

Агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия

Гипонатриемия

· Лекарственные взаимодействия

Гипогликемическое действие усиливают:

салицилаты, бутадион, противотуберкулезные препараты, хлорамфеникол, тетрациклины, производные кумарина, циклофосфамид, ингибиторы МАО

Гипогликемическое действие ослабляют:

пероральные контрацептивы, хлорпромазин, адреномиметики, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, препараты, содержащие никотиновую кислоту

Под действием препаратов сульфонилмочевины увеличивается свободная фракция непрямых антикоагулянтов крови

 

· БИГУАНИДЫ

Диметилбигуаниды: метформин

Бутилбигуаниды: буформин

 

· Механизм действия:

- уменьшает продукцию глюкозы печенью, уменьшая ингибирование пируват-дегидрогеназы и облегчая окисление глюкозы, что уменьшает доступность глюкозы, необходимой для эстерификации СЖК

- усиливает пострецепторный метаболизм глюкозы окислительными и неокислительными путями и улучшает действие инсулина на периферические ткани

- уменьшает всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте

- снижение уровня триглицеридов плазмы

· ФК

Биодоступность около 50%

Связь с белками плазмы низкая

Т1/2 метформин 1-2ч, буформин 4-6ч, длительность действия метформина 3-6ч, буформина 6-8ч

Не метаболизируется в печени

Выводится почками

  • Показания:

- монотерапия при легкой степени тяжести ИНСД

- комбинированная терапия с препаратами сульфонилмочевины при ИНСД средней степени тяжести, с препаратами инсулина при ИЗСД у лиц с избыточной массой тела или для предупреждения ее увеличения

  • Противопоказания: ГЧ

- почечная недостаточность

- кетоацидоз, лактоацидоз, гипоксия тканей

- сердечная недостаточность

- беременность, лактация

  • Побочные эффекты:

- молочно-кислый ацидоз

- диспепсические явления

- аллергические реакции (фотосенсибилизация)

- нарушения функции печени, развитие холестаза

- лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура

  • ГЛИКОМОДУЛЯТОРЫ

Ингибиторы α-гликозидаз и сахаразы-изомальтазы – акарбоза, миглитол

Замедляют переваривание и всасывание углеводов

практически не всасываются

 

  • Показания:

монотерапия у пожилых больных, больных страдающих постпрандиальной гипергликемией

  • Побочные эффекты:

метеоризм, понос, вздутие живота

  • ГЛИНИДЫ

репаглинид, натеглинид

 

  • Механизм действия:

действует АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, происходит стимуляция выработки инсулина

  • Фармакокинетика:

Репаглинид – быстро всасывается из ЖКТ, Т1/2 – 1 ч, принимают перед каждым приемом пищи, метаболизируется в печени, выводится почками

  • Показания: ИНСД
  • Противопоказания: ГЧ, ИЗСД, выраженная почечная и печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью
  • ГЛИТАЗОНЫ

Пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон

 

  • Механизм действия:

уменьшение инсулинорезистентности периферических тканей, снижают уровень триглтцеридов, повышают ХС ЛПВП, ХС ЛПНП

  • Фармакокинетика:

Всасываются в течение 2ч, макс эффект через 6-12нед. Принимают 1 раз/сут. Метаболизируются в печени с участим цитохрома розиглитазон - 2С8, пиоглитазон – 2С8, 3А4

  • Показания: ИНСД
  • Противопоказания: печеночная недостаточность, сердечная недостаточность

 


Анемии. Виды анемий. Железодефицитная анемия. Этиология. Основные клинические симптомы. Принципы лечения

Классификация анемий:

· ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Железодефицитная анемия (ЖДА) — гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина вследствие дефицита железа и проявляющийся анемией и сидеропенией. Основными причинами ЖДА являются кровопотери и недостаток богатой гемом пищи.

Этиология:

Причиной дефицита железа является нарушение его баланса в сторону преобладания расходования железа над поступлением, наблюдаемое при различных физиологических состояниях или заболеваниях:

· кровопотери различного генеза;

· повышенная потребность в железе;

· нарушение усвоения железа;

· врожденный дефицит железа.

· нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина.

Повышенное расходование железа, вызывающее развитие гипосидеропении, чаще всего связано с кровопотерей или с усиленным его использованием при некоторых физиологических состояниях (беременность, период быстрого роста). У взрослых дефицит железа развивается, как правило, вследствие кровопотери.

Второе место по частоте среди факторов, вызывающих развитие постгеморрагической железодефицитной анемии, занимают кровопотери из пищеварительного канала, которые часто имеют скрытый характер и трудно диагностируются. У мужчин это вообще основная причина возникновения сидеропении. Такие кровопотери могут быть обусловлены заболеваниями органов пищеварения и болезнями других органов.

В некоторых случаях кровопотери различной локализации, являющиеся причиной железодефицитной анемии, связаны с гематологическими заболеваниями (коагулопатиями,тромбоцитопениями и тромбоцитопатиями), а также с поражением сосудов при васкулитах, коллагенозах, гематомах.

Дефицит железа алиментарного происхождения может развиться у детей и взрослых при недостаточном его содержании в пищевом рационе, что наблюдается при хроническом недоедании и голодании, при ограничении питания с лечебной целью, при однообразной пище с преимущественным содержанием жиров и сахаров. У детей может наблюдаться недостаточное поступление железа из организма матери как следствие железодефицитной анемии во время беременности, преждевременных родов, при многоплодности и недоношенности, преждевременной перевязке пуповины до прекращения пульсации.

К нарушению всасывания железа могут приводить воспалительные, рубцовые или атрофические процессы в тонкой кишке, резекция тонкой кишки. Существует ряд физиологических состояний, при которых потребность в железе резко увеличивается. К ним относятся беременность и лактация, а также периоды усиленного роста у детей. Во время беременности расходование железа резко повышается на потребности плода и плаценты, кровопотерю при родах и лактацию. Баланс железа в этот период находится на грани дефицита, и различные факторы, уменьшающие поступление или увеличивающие расход железа, могут приводить к развитию железодефицитной анемии.

Железодефицитная анемия иногда, особенно в грудном и пожилом возрасте, развивается при инфекционных и воспалительных заболеваниях, ожогах, опухолях, вследствие нарушения обмена железа при сохраненном его общем количестве.

Патогенез:

Железодефицитная анемия связана с физиологической ролью железа в организме и его участием в процессах тканевого дыхания. Оно входит в состав гема — соединения, способного обратимо связывать кислород. Гем представляет собой простетическую часть молекулы гемоглобина и миоглобина, который связыв онировании железа в организме основное значение имеет ферритин и гемосидерин. Транспорт железа в организме осуществляет белок трансферрин (сидерофилин).

Организм только в незначительной степени может регулировать поступление железа из пищи и не контролирует его расходование. При отрицательном балансе обмена железа вначале расходуется железо из депо (латентный дефицит железа), затем возникает тканевый дефицит железа, проявляющийся нарушением ферментативной активности и дыхательной функции в тканях, и только позже развивается железодефицитная анемия.

Клинические проявления и стадии:

ЖДА является последней стадией дефицита железа в организме. Клинических признаков дефицита железа на начальных стадиях нет, и диагностика предклинических стадий железодефицитного состояния стала возможной лишь благодаря развитию методов лабораторной диагностики. В зависимости от выраженности дефицита железа в организме различают три стадии:

· прелатентный дефицит железа в организме;

· латентный дефицит железа в организме;

· железодефицитная анемия.

Прелатентный дефицит железа в организме

На этой стадии в организме происходит истощение депо. Основной формой депонирования железа является ферритин — водорастворимый гликопротеиновый комплекс, который содержится в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, в эритроцитах и сыворотке крови. Лабораторным признаком истощения запасов железа в организме является снижение уровня ферритина в сыворотке крови. При этом уровень сывороточного железа сохраняется в пределах нормальных значений. Клинические признаки на этой стадии отсутствуют, диагноз может быть установлен лишь на основании определения уровня сывороточного ферритина.

Латентный дефицит железа в организме

На стадии латентного дефицита железа в организме более выражены изменения в лабораторных показателях. Регистрируются не только истощение запасов железа в депо — снижение концентрации ферритина сыворотки, но и снижение содержания железа в сыворотке и белках-переносчиках.

Железодефицитная анемия

Железодефицитное состояние зависит от степени дефицита железа и скорости его развития и включает признаки анемии и тканевого дефицита железа (сидеропении). Явления тканевого дефицита железа отсутствуют лишь при некоторых железодефицитных анемиях, обусловленных нарушением утилизации железа, когда депо переполнены железом. Таким образом, железодефицитная анемия в своем течении проходит два периода: период скрытого дефицита железа и период явной анемии, вызванной дефицитом железа. В период скрытого дефицита железа появляются многие субъективные жалобы и клинические признаки, характерные для железодефицитных анемий, только менее выраженные. Больные отмечают общую слабость, недомогание, снижение работоспособности. Уже в этот период могут наблюдаться извращение вкуса, сухость и пощипывание языка, нарушение глотания с ощущением инородного тела в горле (синдром Пламмера — Винсона), сердцебиение, одышка.

При объективном обследовании больных обнаруживаются «малые симптомы дефицита железа»: атрофия сосочков языка, хейлит («заеды»), сухость кожи и волос, ломкость ногтей, жжение и зуд вульвы. Все эти признаки нарушения трофики эпителиальных тканей связаны с тканевой сидеропенией и гипоксией.

Скрытый дефицит железа может быть единственным признаком недостаточности железа. К таким случаям относятся нерезко выраженные сидеропении, развивающиеся на протяжении длительного времени у женщин зрелого возраста вследствие повторных беременностей, родов и абортов, у женщин — доноров, у лиц обоего пола в период усиленного роста. У большинства больных при продолжающемся дефиците железа после исчерпания его тканевых резервов развивается железодефицитная анемия, являющаяся признаком тяжелой недостаточности железа в организме. Изменения функции различных органов и систем при железодефицитной анемии являются не столько следствием малокровия, сколько тканевого дефицита железа. Доказательством этого служит несоответствие тяжести клинических проявлений болезни и степени анемии и появление их уже в стадии скрытого дефицита железа.

Больные железодефицитной анемией отмечают общую слабость, быструю утомляемость, затруднение в сосредоточении внимания, иногда сонливость. Появляются головная боль после переутомления, головокружение. При тяжелой анемии возможны обмороки. Эти жалобы, как правило, зависят не от степени малокровия, а от продолжительности заболевания и возраста больных.

Железодефицитная анемия характеризуется изменениями кожи, ногтей и волос. Кожа обычно бледная, иногда с легким зеленоватым оттенком (хлороз) и с легко возникающим румянцем щек, она становится сухой, дряблой, шелушится, легко образуются трещины. Волосы теряют блеск, сереют, истончаются, легко ломаются, редеют и рано седеют. Специфичны изменения ногтей: они становятся тонкими, матовыми, уплощаются, легко расслаиваются и ломаются, появляется исчерченность. При выраженных изменениях ногти приобретают вогнутую, ложкообразную форму (койлонихия).

Терапия:

Лечение проводится только длительным приёмом препаратов двухвалентного железа внутрь в умеренных дозах, причём существенный прирост гемоглобина, в отличие от улучшения самочувствия, будет не скорым — через 4—6 недель.

Так, эта практика хорошо оправдала себя при лечении тардифероном женщин с хронической постгеморрагической железодефицитной анемией вследствие многолетней гиперполименорреи — одна таблетка утром и вечером 6 месяцев без перерыва, затем одна таблетка в день ещё 6 месяцев, затем несколько лет каждый день в течение недели в дни месячных. Это обеспечивает нагрузку железом при появлении затянутых обильных месячных в период климакса. Бессмысленным анахронизмом является определение уровня гемоглобина до и после месячных.

При агастральной (гастрэктомия по поводу опухоли) анемии хороший эффект даёт приём минимальной дозы препарата постоянно много лет и введение витамина В6 по 200 микрограмм в день внутримышечно или подкожно четыре недели подряд каждый год пожизненно.

Беременным с дефицитом железа и малокровием (небольшое снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов физиологично вследствие умеренной гидремии и не требует лечения) назначается средняя доза сульфата железа внутрь до родов и в период кормления грудью, если у ребёнка не возникнет диарея, что обычно случается редко.

Препараты железа:

1. Монокомпонентные препараты:

- содержащие 3х-валентное железо: железа (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер)

- содержащие 2х-валентное железо: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (актиферрин, ферроградумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер)

2. Содержащие железа сульфат и аскорбиновую кислоту:

- сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорбиновая кислота переводит 3х-валентное железо в 2х-валентное, что улучшает его всасывание.

3. Содержащие железо и фолиевую кислоту:

- железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальтофер фол)

- железа сульфат + фолиевая кислота (гино-тардиферон)

- железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп)

В детском возрасте ( особенно до 6 лет) предпочтительнее применение препаратов железа в виде сиропа (актиферрин), капель для приема внутрь (гемофер)


Клиническая фармакология препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Железо - незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, цитохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина свя­зывается со специфическими рецепторами на мембранах пролифе­рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки. При дефиците железа в организме образуются эритроциты с недо­статочным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление недостатка железа – гипохромная (железодефицитная) анемия.

Фармакокинетика препаратов железа для приема внутрь

Всасывание железа в ЖКТ регулируется двумя механизмами:

· Физиологический механизм - быстро насыщаемый ферритиновый активный транспорт, обеспечивающий поступление небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухва­лентный ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентно­го. Физиологическое всасывание железа происходит главным об­разом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплеса - ферритина. После прохождения кишечного барь­ера железо в сыворотке крови связывается с трансферрином и по­ступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В тканевых депо железо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

· Пассивная абсорбция за счёт простой диффузии по градиенту кон­центрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище. Она происходит на протяжении всего кишечника, однако интенсивность всасыва­ния уменьшается по направлению к толстой кишке. Соляная кис­лота увеличивает всасывание молекулярного железа (переводит в ионизированную форму), существенно не влияет на абсорбцию лекарственного Fe2+. Трёхвалентное железо под влиянием восстано­вителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, янтар­ной кислот и др.) переходит в двухвалентное. α-Аминокислота серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступ­лению в системный кровоток.

Абсорбция Fe2+ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30-35% до 5-7%. Таким образом, приём Fe2+ в разовой дозе, превышающей 130-150 мг, и суточной более 400-450 мг не приводит к увеличению его по­ступления в организм. Максимальное количество Fe2+, способное поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание железа зависит также от степени его дефицита в организме: при гипохромной анемии всасывается 25-30% принятой внутрь дозы, при дефиците железа без анемии - 15-17%, при отсутствии дефицита железа - 3-7%. Препараты железа лучше всасываются при приёме натощак.

Железа сульфат

Актиферрин капсулы, сироп

Фенюльс капсулы

Ферроплекс драже

Железа глюконат

Ферронал капсулы

Железа фумарат

Ви-фер капсулы

Железа хлорид

Гемофер сироп

Фармакокинетика препаратов железа для парентерального применения

Фербитол

Железо-сорбитоловый комплекс; после внутримышечно­го введения в течение 12 ч всасывается до 85% дозы же­леза, 20-30% выводится почками в неизменённом виде. Полностью препарат выводится из организма в течение 20 дней

Феррум Лек

Для внутривенного введения применяют сахарат железа; препарат не выделяется почками и кишечником; для внут­римышечного введения используют низкомолекулярный декстран железа; абсорбируется исключительно (как и другие декстраны) лимфатической системой

Ферковен

Препарат для внутривенного введения используется в виде сахарата железа; усваивается организмом на 90%. Около 10% введённого препарата выводится из организма поч­ками

После парентерального введения препаратов железа уже через 12- 24 ч первые порции введённого Fe2+ обнаруживают в эритроцитах. Однако более значительная часть железа для синтеза гемоглобина поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени, селёзенки и костного мозга.

Показания и режим дозирования

Показания - лечение и профилактика железодефицитных анемий (в том числе при кровопотерях, повышенной потребности в железе, например, в период беременности, лактации, на определённых ста­диях лечения В12-дефицитных анемий). Относительные показания для парентерального введения препаратов железа - непереносимость препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое те­чение энтерита, язвенного колита, обострение язвенной болезни), нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь (напри­мер, при длительной частой диарее, синдроме мальабсорбции), тя­жёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в орга­низме; анемия в III триместре беременности.

Минимальная суточная доза железа (20-30 мг внутрь, 100 мг парентерально) должна обеспечивать оптимальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасыва­ние железа.

В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обыч­но в организм должно поступать не менее 20-30 мг Fe2+ в сутки, что может быть обеспечено суточной дозой Fe2+ 100 мг. При хорошей пе­реносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что осо­бенно благоприятно при скорости эритропоэза выше средней (напри­мер, 3-3,5 г/л в сутки). В этом случае необходимо поступление в организм 75-100 мг Fe2+ в сутки (т.е. больному необходимо прини­мать 300-400 мг Fe2+ при условии его хорошей переносимости). Если не всё всосавшееся Fe2+ идёт на эритропоэз, оставшаяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к обще­му уменьшению длительности лечения. Увеличение дозы Fe2+ более 300-400 мг в сутки не имеет смысла, поскольку не приводит к даль­нейшему увеличению абсорбции. Следовательно, минимально эф­фективная суточная доза Fe2+для взрослого 100 мг Fe2+(реже 60- 80 мг), а максимальная 300-400 мг Fe2+. Препараты железа назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.

Общая продолжительность лечения препаратами железами для приёма внутрь составляет не менее 2-3 мес, а нередко и до 4-6 мес. После достижения содержания гемоглобина 120 г/л приём препа­ратов железа продолжают ещё не менее 1,5-2 мес. После нормали­зации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимо­сти препаратов железа, дозу можно снизить до профилактичес­кой (30-60 мг Fe2+ в сутки). При продолжающихся потерях железа (например, обильные менструации) профилактический приём про­водят в течение 6 мес и более после нормализации содержания ге­моглобина.

Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для приёма внутрь.

Побочные эффекты

Побочные эффекты препаратов железа для приемов внутрь

Наиболее часто возникают гиперемия кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (свя­зывание Fe2+ с сероводородом - физиологическим стимулятором моторики кишечника), реже диарея, боли в эпигастральной области, кишечные колики, отрыжка.

При появлении побочных эффектов тактику врача определяет их выраженность. При невыраженных побочных эффектах (диспептические расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат пролон­гированного действия. При побочных эффектах средней выражен­ности решают вопрос о целесообразности назначения препаратов железа парентерально. При выраженных побочных эффектах (когда присоединяются симптомы резорбтивного действия) лечение препа­ратами железа прекращают.

Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения

Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Побочные действия по тяжести подразделяют на лёгкие (умеренная слабость, прилив крови к лицу, невыраженное головокружение, не­домогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя­жёлые (неприятные ощущения в мышцах, сильная боль в пояснице, тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, голово­кружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повышенное потоотделе­ние, крапивница, ангинозные боли) и тяжёлые (одышка, кашель, выраженные сжимающие боли в грудной клетке, тахикардия и по­тливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточ­ность; возможна энцефалопатия с судорожным синдромом).

Различают часто (у 5% и выше) и редко встречающиеся побочные действия. Частые: прилив крови к лицу, тошнота, головокружение, незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливающие боли за грудиной, болезненность и инфильтраты в месте инъекции. Вероятность развития побочных эффектов суще­ственно повышается при внутривенном введении препарата, особен­но методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией).

По времени возникновения различают ранние (в первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через 1-24 ч) побочные эффекты. К по­здним побочным эффектам относят лихорадку, сыпь, болевые синд­ромы, артралгию, генерализованные лимфаденопатии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций.

Симптомы передозировки препаратов железа

Ранние симптомы - боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нару­шения сознания, симптомов гипервентиляции.

При незначительной передозировке препаратов железа необходи­мо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами.

Специфическая терапия при тяжёлых отравлениях заключается в применении дефероксамина. При остром отравлении для связыва­ния невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перо­рально по 5-10 г (10-20 ампул), предварительно растворённых в воде. Для связывания всосавшегося железа дефероксамин вводят по 1-2 г каждые 3-12 ч в/м. При развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптомати­ческую терапию.

Противопоказания

Противопоказания - гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании железа в организме, нарушение утили­зации уже находящегося в организме железа при нормальной или повышенной концентрации его в плазме крови. Парентеральное применение препаратов железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраженной предрасположенности к ним; остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите; выраженных нарушениях функций пече­ни и почек.

Лекарственное взаимодействие

После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание же­леза угнетается в течение 1-2 ч, а после приёма антацидов, содержа­щих кальций, магний, алюминий, - в течение 3 ч. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения. При необходимости одновременного назначения препарат железа прини­мают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципрофлоксα- цина, ломефлоксацина) через интервал времени, необходимый для достижения Сmax антибиотика в плазме крови. Так же поступают при употреблении продуктов питания с высоким содержанием ионов кальция.

Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запи­вать чаем в связи с взаимодействием с танином и образованием пло­хо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых расте­ний, молоко и молочные продукты, мороженое, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.

Сравнительная характеристика и выбор препаратов железа для приема внутрь

Препараты железа можно разделить на монокомпонентные (со­держат только соль железа) и комбинированные (в их состав входят соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты желе­за.

1. Монокомпонентные препараты железа.

· Содержащие Fe3+: Fe3+ (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер).

· Содержащие Fe2+: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (гемофер пролангатум, актиферрин, ферро-градумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер).

2. Препараты железа, содержащие железа сульфат и аскорбино­вую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорби­новая кислота переводит трёхвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его всасывания.

  1. Препараты железа, содержащие железо и фолиевую кислоту: железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальто­фер фол), железа сульфат + фолиевая кислота (гино-тардиферон), железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп).

В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее приме­нение препаратов железа в виде сиропа (актиферрин), капель для приёма внутрь (гемофер).

Препараты цианокобаламина, фолиевой кислоты

Имеются два препарата витамина В12 - цианокобаламин и оксикобаламин.

Цианокобаламин. Применение цианокобаламина противопоказано при гипер­чувствительности к препарату, гиперкоагуляции (в том числе при тромбозах), при эритроцитозах, эритемии. С осторожностью и в меньших дозах применяют при стенокардии. Аллергические реакции встречаются редко. Цианокобаламин нельзя вводить в одном шприце с растворами витаминов В1, В6, так как ион кобальта способствует их разрушению. Курсовое лечение витамином В12 нередко приходится проводить пожиз­ненно, если не удается скорректировать патофизиологические механизмы, приведшие к его дефициту.

Оксикобаламин лучше связывается с белками плазмы и меньше выделяется с мочой. В связи с этим возможно применение меньших доз препарата с большими интервалами.

Фолиевая кислота применяется для лечения мегалобластных анемий, обус­ловленных ее дефицитом. Применение фолиевой кислоты необходимо при фолиеводефицитной анемии алиментарного происхождения, вследствие воз­росшей потребности в фолатах при беременности, хронических инфекцион­ных заболеваниях, гемолитических анемиях, при снижении всасывания фоли­евой кислоты, при алкоголизме.

Совместное использование с анальгетиками, противосудорожными препа­ратами, антацидами, сульфаниламидами, антибиотиками, цитостатиками сни­жает эффект лечения.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении фолиевой кислоты очень редки.


Сифилис. Определение. Этиология. Основные клинические проявления. Принципы лечения. Профилактика.

Сифилис - хроническая венерическая болезнь, вызываемая бледной трепонемой. Очаги специфического воспаления при С. могут образовываться во всех органах и тканях. С. свойственно многолетнее течение с периодическими ремиссиями (латентная стадия) и обострениями, постепенным возрастанием тяжести поражения. Выделяют приобретенный и врожденный.

Этиология:передается главным образом половым путем; группами риска являются лица, имеющие беспорядочные половые связи, наркоманы и через предметы, загрязненные выделениями больного (например, слюной, гноем), содержащими возбудителей заболевания. При заболевании С. беременных в результате трансплацентарного проникновения бледных трепонем инфицируется плод, что ведет к его гибели или к рождению ребенка с врожденным сифилисом.

 

Патогенез и клинические проявления

Инкубационный период первичной стадии сифилиса составляет в среднем 3 недели. По окончании инкуб. п. в месте проникновения микроба обычно развивается первичный аффект в виде «твердого шанкра» - глубокой, обычно безболезненной или почти безболезненной, не кровоточащей сифилитической язвочки с ровными боковыми поверхностями, ровным дном и ровными краями, имеющими правильную округлую форму.

Через несколько дней или недель первичный аффект исчезает. Вскоре после этого развивается вторичная, бактериемическая стадия сифилиса. Для неё характерны генерализованные поражения кожи и слизистых оболочек, часто в виде очень характерной бледно-пятнистой сыпи («ожерелье Венеры») или в виде множественных мелких кровоизлияний в кожу и слизистые оболочки. На этой стадии у больного может быть лёгкое недомогание, субфебрильная температура (около 37 °C или чуть выше), слабость и явления катара верхних дыхательных путей (кашель, насморк) либо явления конъюнктивита.

Вторичная стадия, длится несколько дней, редко затягиваясь более 1-2 недель. Затем наступает бессимптомная, латентная хроническая стадия сифилиса, которая может длиться много месяцев или лет, а порой даже 10-20 лет.

Принципы лечения

Лечение сифилиса проводят пенициллином или другими антибиотиками, если есть аллергия к пенициллину. Некоторые случаи позднего сифилиса заходят так далеко, что не поддаются лечению.

Лицо, инфицированное сифилисом или иным венерическим заболеванием, обязано воздерживаться от половой жизни, пока все анализы не подтвердят полного излечения. Как и при других венерических заболеваниях, каждый половой партнер больного должен быть об следован и при необходимости подвергнут лечению.

Превентивное лечение

Этот метод эффективен в отношении лиц, имевших половой или тесный бытовой контакт с больными в ранних стадиях сифилиса, если с момента контакта прошло не более 2 месяцев. Лечение проводят амбулаторно бициллином-1, бициллином-3 или бициллином-5 в разовых дозах соответственно 1,2 млн. ЕД, 1,8 млн. ЕД или 1,5 млн. ЕД 2 раза в неделю; на курс - 4 инъекции. Можно использовать импортный бензатил-бензилпенициллин (экстенциллин, ретерпен или др.). Достаточно одной инъекции в дозе 2,4 млн. ЕД.

В условиях стационара для превентивного лечения можно применять натриевую или калиевую соль пенициллина по 400 тыс. ЕД на инъекцию 8 раз в сутки (через 3 ч) на протяжении 14 дней. Возможно также применение новокаиновой соли пенициллина по 600 тыс. ЕД 2 раза в сутки также в течение 14 дней.

Новые методы лечения раннего сифилиса (длительность не более 2 лет)

При первичном серонегативном сифилисе достаточно одной инъекции экстенциллина (Бензатин бензилпенициллин) в дозе 2,4 млн. ЕД при первичном серопозитивном и вторичном сифилисе - 2 инъекции по 2,4 млн. ЕД с интервалом в 7 дней.

Эффективность терапии препаратами бензатинпенициллина объясняется не только длительным сохранением трепонемоцидной концентрации в крови, но и сохранением резервных возможностей нейтрофилов.

При непереносимости пенициллина, а также при сочетании сифилиса и урогенитального хламидиоза хороший терапевтический эффект при ранних формах сифилиса достигается назначением внутрь сумамеда (азитромицин) в течение 10 дней по 0,5 г в день за 1 ч до или через 2 ч после еды.

При наличии у больного смешанной хламидийно-сифилитической инфекции первый прием сумамеда составляет 1 г, суммарная доза - 5,5 г препарата. Следует учитывать, что к сумамеду, как и к другим антибиотикам, кроме пенициллина, бледная трепонема может быть устойчива (в 1-1,5 % случаев).

Роцефин (цефтриаксон) показал высокую терапевтическую эффективность при лечении больных свежими формами сифилиса, которая заключается в разрешении клинических проявлений, быстрой и стойкой негативации серологических реакций, отсутствии серологических и клинических рецидивов. Оптимальной методикой лечения свежих форм сифилиса является дозировка в 0,5 г, вводимая внутримышечно через день в течение 10 дней (5 инъекций). Для превентивного лечения эритромицин, эрициклин, тетрациклин или олететрин применяют по 0,5 г 4 раза в сутки, а метациклин - по 0,3 г, доксициклин - по 0,1 г 3 раза в день в течение 14 дней.

Кроме того, необходимо учитывать химико-фармакологические особенности этих препаратов при приеме их внутрь. Эритромицин следует принимать за полчаса до или через час-полтора после приема пищи, так как он разрушается в кислой среде желудочного сока.

Препараты тетрациклиновой группы, особенно доксициклин, рекомендуется принимать во время или после еды, ибо они могут раздражать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Тетрациклин, олететрин не следует запивать молоком или принимать одновременно с лекарственными средствами, понижающими кислотность желудочного сока, поскольку при этом образуются нерастворимые комплексы с солями кальция и магния.

Доксициклин, в отличие от других антибиотиков тетрациклинового ряда, лишен этого недостатка.Он более удобен еще и потому, что пролонгированный эффект его действия позволяет увеличить ночной перерыв в приеме препарата. При лечении всеми антибиотиками тетрациклинового ряда рекомендуется избегать длительного облучения прямыми солнечными лучами ввиду возможного проявления фотосенсибилизирующего побочного действия.

Основное место в лечении сифилиса занимают препараты бензилпенициллина. Для этой цели используют как короткодействующие (бензилпенициллина натри­евую или калиевую соль), так и длительно действующие (новокаиновую соль бен­зилпенициллина, бициллины) препараты. Бензилпенициллин оказывает быст­рое и выраженное трепонемоцидное действие. Развития к нему устойчивости бледной трепонемы не отмечено. Препараты бензилпенициллина эффективны при сифилисе на всех его стадиях. Назначают их курсами, длительность которых оп­ределяется формой и стадией заболевания.

При непереносимости бензилпенициллина (например, в связи с аллергичес­кими реакциями) для лечения сифилиса можно использовать другие антибиоти­ки:

• Цефалоспорины

Цефалоридин (Цепорин), цефтриаксон (Лонгацеф)

• Макролиды и азалиды – Эритромицин, азитромицин (Сумамед).

Однако по эффективности они уступают препаратам бензилпенициллина.

Помимо антибиотиков, применяют препараты висму­та.

К ним относятся:

Бийохинол

Бисмоверол

В отличие от антибиотиков спектр действия препаратов висмута ограничивается возбуди­телем сифилиса. Менее активны, чем бензилпенициллин.

Механизм действия: Трепонемостатическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы и à нарушение нормальных обменных процессов в клетке возбудителя.

Эффект препаратов висмута развивается значительно медленнее, чем бензилпенициллина. Из желудочно-кишечного трак­та препараты висмута не всасываются, в связи с чем их вводят внутримышечно.

Выделяются они преимущественно почками, а также в небольших количествах кишечником и потовыми железами. Применяют препараты висмута при всех фор­мах сифилиса.

Побочные эффекты (редко): Типично для действия этих препаратов появление темной каймы по краю десен (так называемая висму­товая кайма). Возможно развитие гингивита, стоматита, колита, диареи, дерма­тита. Редко наблюдаются поражения почек и печени.

В поздних стадиях для ускорения рассасывания гумм (мягкой опухоли, узла) назначают Калия Йодид.

Профилактика

Сифилис можно предотвратить, избегая полового контакта с больным. Однако, поскольку это не всегда возможно, важно помнить, что шансы заболеть этим или иным венерическим заболеванием увеличиваются с числом половых партнеров, поэтому в какой-то мере помогает воздержание от половых связей. Ограничивает распространение сифилиса и применение презервативов. Соблюдение правил личной гигиены.


Шизофрения. Определение. Основные клинические проявления. Принципы лечения.

Шизофрения - хроническое психическое заболевание с непрерывным или приступообразным течением, начинающееся в молодом возрасте, сопровождающееся характерными изменениями личности и нарушениями психической деятельности (аутизация, эмоциональное оскудение, мыслительные расстройства, различные позитивные психотические симптомы).

Классификация производится в зависимости от преобладающего в клинике синдрома и типа течения болезни.

Формы шизофрении:

· Простая форма. Снижается продуктивность в учебе и работе вплоть до полного их прекращения. Позитивная симптоматика (галлюцинации, бред, аффективные нарушения, кататонические расстройства и т.п.) при простой форме отсутствует или нестойка и редуцирована.

· Параноидная форма – наиболее распространена. В клинической картине преобладают бредовые и галлюцинаторные расстройства.

· Гибефреническая форма. Главное появление – гиберфренный синдром. Непродуктивная целенаправленная активность больных, суетливостью с оттенком дурашливости и манерности. Характерна неустойчивость настроения.

· Кататоническая форма характеризуется преобладанием в клинической картине заболевания кататонического ступора или кататонического возбуждения.

  • Недифференцированная форма. Диагноз недифференцированной шизофрении ставиться, если наблюдаемый клинический случай не удается отнести ни к одной из вышеописанных форм.

Типы течения шизофрении

Непрерывный тип характеризуется отсутствием четких ремиссий и неуклонным прогрессированием негативных симптомов. Спонтанные (без лечения) ремиссии практически не встречаются. С течением болезни выраженность продуктивных симптомов, как правило, уменьшается, тогда как негативные симптомы становятся все более выраженными.

Приступообразно-прогредиентный тип течения характеризуется отсутствием разного качества ремиссиями между приступами заболевания. Этот тип шизофрении наиболее распространен в зрелом возрасте (по данным авторов, 54-72%). Приступы по остроте, клинической картине и продолжительности бывают различными. Появлению бреда и галлюцинаций нередко предшествует период с выраженными аффективными расстройствами, депрессивными или маниакальнфыми, нередко сменяющими друг друга.

Периодический тип течения – наиболее благоприятный вариант течения, при котором психотические приступы сменяются светлыми промежутками без продуктивной симптоматики и с минимальными изменениями личности. Приступы возникают остро, симптоматика всегда аффективно насыщена. Даже при длительном течении болезни шизофренический дефект не формируется или выражен слабо.

Принципы лечения

Классификация антипсихотических веществ (нейролептиков)

  1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
  • Алифатические (промазин, хлорпромазин)
  • Пиперидиновые (перфеназин, пипотиазин, тиоридазин)
  • Пиперазиновые (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин)
  1. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен)
  2. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол)
  3. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд)
  4. Производные дибензодиазепины (клозапин, оланзапин, кветиапин)
  5. Производные бензизоксазола (рисперидон)
  6. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон)
  7. Производные индола (дикарбин)
  8. Производные фенилиндола (сертиндол)

В спектре клинической активности антипсихотиков выделяют несколько определяющих параметров:

· Глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие – (D2-рецепторы нигростриатной области) способность ЛС равномерно редуцировать различные проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания

· Первичное седативное (затормаживающее) действие – необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим действием влиянием на ЦНС, в т.ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрациями внимания, снижением уровня бодрствования и гипнотическим действием

· Избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно вслед за глобальным антипсихотическим эффектом

· Активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие (D3, D4-рецепторы и мезокортикальной области) обнаруживается прежде всего у больных шизофренией с негативной симптоматикой

· Когнитивное влияние проявляется у атипичных АПС в способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительную деятельность, коммуникативные функции и другие познавательные процессы – С2-рецепторы

· Неврологическое действие – связано с дофаминоблокирующим влиянием (D2-рецепторы) на экстрапирамидную систему мозга. Проявляется неврологическими нарушениями от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых). Зависит от способности блокировать М-холинорецепторы, оказывают противоположное влияние на дофаминовые рецепторы. Максимально выражено у галоперидола и пиперазиновых производных. ЭР минимальны у атипичных АПС

· Соматотропное действие связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств АПС; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т.ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии (холино- и адренорецепторы)

· Депрессогенное действие – способность некоторых (преимущественно седативных) АПС при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии

Наиболее важное значение имеет соотношение глобальное антипсихотическое и первично седативный эффект на основании которых выделяют следующие группы препаратов:

· С преимущественно седативным действием – хлорпромазин, левопромазин, перициазин, хлорпротиксен, промазин

· С мощным антипсихотическим (иницизивным) действием – тиопроперазин, зуклопентиксол, дроперидол, пипотаазин, галоперидол, трифлуоперазин

· С преимущественно стимулирующим (дезингибирующим) действием – сульпирид, карбидин

· Атипичные нейролептики – клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон

Фармакокинетика

Биодоступность высокая, 60-80%, не всегда предсказуемая. Связь с белками плазмы 85-99%. Проникают через ГЭБ, плаценту, могут поступать в молоко. Т1/2 у большинства АПС составляет 20-40 ч. Выводятся почками, некоторые пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин – с желчью.

 

Показания:

  • Острые и хронические психозы (шизофрения, органические и интоксикационные психозы)
  • Психомоторное возбуждение (маниакальные, тревожные, психопатические)
  • Шизофрения (профилактика и купирование обоcтрений, сдерживания темпа прогредиентности
  • Гиперкинетические двигательные расстройства
  • Нарушения поведенческой сферы при психопатиях
  • Тяжелая бессонница
  • Затяжная икота, некупирующаяся рвота
  • Предоперационная премедикация, нейролептанальгезия (дроперидол)

Побочные эффекты:

1.Неврологические

  • Экстрапирамидные расстройства (пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны) – тремор, мышечная ригидность, двигательная заторможенность, шаркающая походка, гипомимия
  • Острая дистония – спазмы мышц языка, лица, шеи, спины, может напоминать эпилептический припадок, необходимо отличать от истерической реакции
  • Акатизия – двигательное беспокойство
  • Злокачественный нейролептический синдром – кататония, нарушение сознания, лихорадка, нестабильное АД, миоглобинемия, возможен смертельный исход
  • Поздние нейролептические гиперкинезы, периоральный тремор (синдром кролика) – при отмене симптоматика ухудшается

2.Желтуха – связана с аллергической реакцией – при необходимости дальнейшего лечения - уменьшение дозы

3. Метаболические нарушения: прибавка массы тела (чаще клозапин, оланзапин)

4. Кожные реакции: крапивница, дерматит (чаще фенитиазины)

5. Офтальмологические эффекты: поверхностная кератопатия (хлорпромазин)

Противопоказания:

· ГЧ, токсический агранулоцитоз в анамнезе

· Закрытоугольная глаукома

· Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (МХБ свойства)

· Порфирия, паркинсонизм , феохромоцитома (бензамиды)

· Тяжелые заболевания печени и/или почек, декомпенсация заболеваний ССС

· Острая лихорадка, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома

· Беременность, кормление грудью

Лекарственные взаимодействия

Потенцируют действие всех веществ, угнетающих ЦНС (алкоголя, барбитуратов, бензодиазепинов), гипотензивных средств (метилдопы, резерпина, фентоламина), антигистаминных, холиноблокирующих препаратов. С бензодиазепинами, барбитуратами – угнетение дыхательного центра. МОА, соли лития – артериальная гипертензия, нейротоксический эффект. Амфетамины, дофаминостимулирующие – ослабляют эффект.

В результате метаболизма системой цитохрома Р450 при одновременном назначении трициклических антидепрессантов возможно увеличение риска развития аритмий, ортостатической, судорожного синдрома, холиноблокирующего действия.


Неврозы, депрессии. Определение. Основные клинические проявления. Принципы лечения.

Неврозыгруппа заболеваний, обусловленных психотравмирующими воздействиями; характеризуются функциональными, как правило, обратимыми, нервно-психическими расстройствами, при которых больной сохраняет критическое отношение к болезни и способность управлять своим поведением.

Депрессия – состояние мультифокальной этиологии, включающее генетические, биохимические, гормональные, психологические, и социальные компоненты и проявляющееся в подавлении психических процессов

 

Депрессивная триада:

  • Снижение настроения (тоска, подавленность, печаль)
  • Замедление течения мыслей (идеаторная заторможенность) – медленная односложная речь, затруднения в осмыслении происходящего, отсутствие спонтанной речи
  • Двигательная заторможенность (скованность, медлительность, нежелание двигаться вплоть до ступора)

 

Подавление влечений:

  • Потеря аппетита и утрата вкуса пищи (анорексия)
  • Снижение либидо и потеря чувства сексуального удовлетворения
  • Снижение инстинкта самосохранения
  • Нарушение сна (уменьшение продолжительности сна, ранние пробуждения, нарушения засыпания (при тревоге), отсутствие чувства сна

 

Другие психические симптомы:

  • Пониженная самооценка, идеи самообвинения, самоуничижения
  • Пессимистическая оценка прошлого, настоящего и будущего
  • Потеря интереса к жизни, чувства радости, удовольствия
  • Избегание контактов с окружающими
  • Суточные колебания настроения

 

Соматические симптомы:

  • Потеря веса, отсутствие слез, сухость кожи, ломкость волос и ногтей, запоры, тахикардия, повышение АД, расширение зрачков (мидриаз)

Варианты депрессивных состояний:

  • Тоскливая депрессия
  • Апатическая депрессия
  • Адинамическая депрессия
  • Анэстетическая депрессия
  • Тревожная депрессия
  • Ипохондрическая депрессия
  • Маскированная депрессия

 

Антидепрессанты (тимоаналептики) – ЛС с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект .

Серотонин – тимоаналептическое действие, контролирует импульсивные влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание, регулирует циклы сна, уменьшает чувствительность к боли.

Норадренлин – общее активирующее, в том числе психомоторную деятельность, уровень бодрствования

Также у антидепрессантов выявляются эффекты блокады обратного захвата дофамина, блокада гистаминовых, м-холино-, α1- адрено- и α2-адренорецепторов, блокада D2, C2, C3 рецепторов, ингибирование МАО.

 

Классификация

· Трициклические антидепрассанты: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, миансерин, пипофезин, тразодон

· Ингибиторы моноаминооксидазы: моклобемид, пирлиндол

· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам

· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадренолина: милнаципрамин, венлафаксин, дулоксетин

· Другие антидепрессанты: адеметионин, миртазапин, тианептин

  • С преимущественно седативным действием – амитриптилин, пипофезин, миансерин
  • Сбалансированного действия – мапротилин, пирлиндол (пиразидол), кломипрамин, сертралин, пароксетин
  • С преимущественно стимулирующим действием – ингибиторы МАО, флуоксетин, имипрамин

Фармакокинетика:

Биодоступность – относительно хорошо всасываются при приеме внутрь. Амитриптилин и кломипрамин могут вводиться в/м. При назначении антидепрессантов не рекомендуется превышать разовую дозу, соответствующую 150мг имипрамина. Терапевтический диапазон 100-250 нг/мл, отравление при концентрациях более 500 нг/мл, а уровни свыше 1мкг/мл – смертельны. Зависимость между их содержанием препаратов в крови и клинической эффективностью выявляется у имипрамина, у многих других – зависимость не наблюдается. Метаболизируются изоферментом Р450 2D6.

Показания:

  • Депрессивные состояния различного происхождения (при циклитимии, дистимии, шизофрении, органическом заболевании мозга и др.)
  • Нервная анорексия, булимия
  • Социальная фобия
  • Соматоформные расстройства

Побочные эффекты:

Трициклические антидепрессанты:

  • большинство эффектов связано с влиянием на вегетативную нервную систему: ортостатическая гипотензия; холиноблокирующая активность: сухость слизистых оболочки полости рта, потливость, тахикардия, затрудненное мочеиспускание, нечеткость зрения, ахалазия пищевода, запоры, делириозная симптоматика (спутанность во времени, месте и собственной личности, усиление тревоги, элементы галлюцинаторно-бредового синдрома)
  • мелкоразмашистым быстрый тремор, может приобретать генерализованный характер, могут появляться миоклонические подергивания, другие неврологические симптомы
  • нарушения сердечной проводимости (накапливаются в сердечной мышце) – маскимально у амитриптилина
  • анемия, лейкопения, эозинофилия (миансерин)
  • судорожные припадки (мапротилин)

ингибиторы МАО:

  • «сырные» реакции – при употреблении продуктов, содержащих трирамин – копчености, сыр, кофе, шоколад, дрожи, бобовые, красное вино, пиво, при приеме резерпина, изадрина: возможет гипертонический криз, острое повышение артериального давления, сердечных аритмий, стенокардии. Купируются приемом нифедипина, в тяжелых случаях фентоламином 5мг в/м, в/в или других адреноблокаторов
  • Ортостатическая гипотензия, увеличение массы тела, бессонница, миоклонические подергивания
  • Часто при пероральном введении –заторможенность, сонливость, слабость, вялость, чувство усталости, разбитости в течение дня

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

  • ЖКТ-расстройства
  • Легкая экстрапирамидная симптоматика (тремор), минимально выражена у сертралина
  • Серотониновый синдром

Холиноблокирующее побочное действие чаще отмечают у классических антидепрессантов, режепароксетин, мапротилин, миансерин, минимально у сертралина, флуоксетина, флувоксамина, циталопрама.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты:

Проводимость: амитриптилин > кломипрамин > мапротилин > серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин) > миансерин, моклобемид

Гипотензивные эффекты: миансерин, пиразидол, флуоксетин, сертралин, пароксетин

Судорожная активность: мапротилин > имипрамин > кломипрамин > флувоксамин > миансерин > ингибиторы МАО > серотонинергические антидепрессанты

Противопоказания:

  • ГЧ
  • психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания
  • Заболевания печени, почек в стадии декомпенсации
  • Стойкая артериальная гипотензия, нарушение кровообращения
  • беременность

Клиническая фармакология нейролептиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психоти­ческую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недиффе­ренцированное, инцизивное («режущее», «проникающее»), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов.

Основной механизм действия нейролептиков - способность бло­кировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенса­торным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверж­дается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита - гомованилиновой кислоты.

Классификация антипсихотических веществ (нейролептиков)

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:

  • Алифатические (промазин, хлорпромазин)
  • Пиперидиновые (перфеназин, пипотиазин, тиоридазин)
  • Пиперазиновые (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин)
  1. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен)
  2. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол)
  3. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд)
  4. Производные дибензодиазепины (клозапин, оланзапин, кветиапин)
  5. Производные бензизоксазола (рисперидон)
  6. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон)
  7. Производные индола (дикарбин)
  8. Производные фенилиндола (сертиндол)

 

Фармакодинамика нейролептиков имеет несколько важнейших параметров:

· антипсихотическое действие - способность уменьшать или полностью устранять проявления психоза;

· седативное (затормаживающее) действие;

· депрессогенное действие - способность при длительном применении вызывать специфические (так называемые заторможенные) депрессии;

· экстрапирамидное действие (см. НЛP).

·

В зависимости от этих параметров выделяют 4 группы нейролептиков:

· седативные нейролептики, т.е. препараты, которые независимо от дозы дают выраженный затормаживающий эффект (хлорпромазин, перициазин);

· препараты с мощным антипсихотическим действием - инцизивные ан- типсихотики (галоперидол, тиопроперазин). При применении этих ЛС в низ­ких дозах преобладает активирующий эффект, а в более высоких дозах они купируют психотическую и маниакальную симптоматику;

· дезингибирующие антипсихотики - препараты, у которых в широком диапазоне доз сохраняется активирующее действие (тиоридазин);

· атипичные антипсихотики (см. ниже).

Действие антипсихотических ЛС основано на блокаде дофаминовых ре­цепторов ЦНС. При передаче нервных импульсов в ЦНС благодаря D2 под­типу дофаминовых рецепторов осуществляется пре- и постсинаптическое торможение. Выраженность антипсихотического действия нейролептиков прямо пропорциональна их сродству к D2 - дофаминовым рецепторам (при психозах активация этого подвида рецепторов бывает патологически повышенной; прием амфетамина также увеличивает высвобождение дофамина, что проявляется кратковременным возникновением симптомов психоза даже у психически здо­ровых людей). Дофаминовые рецепторы (подтипы D2, D3 и D4) локализованы в основном в лимбической системе головного мозга.

D1 - дофаминовые рецепторы участвуют в процессах постсинаптического торможения передачи сигнала в ЦНС. Большинство нейролептиков блокиру­ют эти рецепторы, но антипсихотическое действие препарата не зависит от степени блокады рецепторов этого подтипа.

Многим препаратам этой группы свойственны седативное (успокаиваю­щее) действие, обусловленное блокадой адренорецепторов ретикулярной фор­мации ствола головного мозга, и противорвотное действие вследствие блока­ды D2-дофаминовых рецепторов рвотного центра.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков изучен недоста­точно. Так как все антипсихотические средства являются антагонистами до­фамина, считают, что развитие психозов связано с патологической активаци­ей дофаминергической системы, но неоспоримые доказательства этого положения до сих пор не представлены.

Показания. Острые и хронические психозы, синдром психомоторного воз­буждения, маниакальные состояния.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, агранулоцитоз в анам­незе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для ЛС с холиноблокирующими эффектами), паркинсонизм, беременность и кормление грудью.

HЛP. За пределами лимбической системы D2-дофаминовые рецепторы располагаются в гипофизе и проводящих путях экстрапирамидной систе­мы, вследствие чего нейролептики способны вызывать эндокринные нару­шения и двигательные расстройства. Блокада D2-рецепторов гипофиза при­водит к увеличению синтеза пролактина, что проявляется гинекомастией (увеличение молочных желез у мужчин), галактореей (патологическое исте­чение молока из молочных желез вне связи с кормлением ребенка), наруше­ниями менструального цикла, импотенцией и увеличением массы тела. HЛР, связанные с воздействием нейролептиков на экстрапирамидную систему, проявляются паркинсонизмом и дискинезией. Многие нейролептики ока­зывают также м-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие и могут вызывать сухость во рту, нарушения зрения, затруднение мочеиспускания, запоры. α-Адреноблокирующее действие некоторых нейролептиков может проявляться ортостатической гипотензией. Выраженность НЛР нейролепти­ков варьирует в зависимости от их химического строения.

Препараты с преимущественным седативным действием

Хлорпромазин (аминазин)

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, вазодилатирующее (α-адреноблокада) и противорвотное действие, снижает температуру тела, успокаивает икоту. Препарат снижает АД, повышает ЧСС, оказывает слабое антигистаминное действие.

Седативный эффект наступает после внутримышечного введения через 15 мин, а после приема внутрь через 2 ч , еще позднее после ректального введения. Через 1 нед может возникнуть толерантность к седативному и гипотензивному эффектам.

Антипсихотический эффект развивается на 4-7-й день после приема внутрь, когда создается стабильная концентрация препарата в плазме. Максимальный терапевтический эффект продолжается от 6 нед до 6 мес.

Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается после внутримышечного введения и при приеме внутрь. Биодоступность после приема внутрь 50%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 ч после внутримышечного введения и через 2-4 ч после приема внутрь. Связь с белками плазмы 90-99%. Неравномерно накапливается в различных органах. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, при этом его концентрация в мозге превышает концентрацию в плазме. Прямая корреляция между концен­трацией в плазме крови и терапевтическим эффектом отсутствует.

Обладает свойством первого прохождения через печень, где интенсивно метаболизируется в результате окисления (30%), гидроксилирования (30%) и деметилирования (20%). Фармакологически активны окисленные и гидроксилированные метаболиты. Их инактивация происходит путем связывания с глюкуроновой кислотой либо путем дальнейшего окисления с образованием не­активных сульфоксидов.

Выводится почками и с желчью. Т1/2 составляет в среднем 15-30 ч. За сут­ки выводится около 20% принятой дозы, 1-6% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Следы метаболитов можно обнаружить в моче через 12 мес и более после прекращения лечения. Вследствие высокого связывания с белками практически не подвергаются диализу.

Взаимодействие с другими ЛС. Совместим с другими антипсихотическими сред­ствами, анксиолитиками и антидепрессантами. При одновременном применении с другими препаратами, угнетающими ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.), возможно угнетение дыхания. Снижает эффективность противосудорожных препаратов. Усиливает антихолинергические эффекты других препаратов, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться.

Дроперидол

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвот­ное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Расширяет периферические сосуды и снижает общее периферическое со­судистое сопротивление, снижает давление в легочной артерии (особенно если оно значительно повышено) и уменьшает прессорный эффект адреналина. Уменьшает частоту возникновения аритмий, вызванных адреналином, но не предотвращает сердечные аритмии другой этиологии.

При внутримышечном или внутривенном введении действие наступает через 15 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин, седативный эф­фект продолжается 2-4 ч, общая продолжительность действия на ЦНС 12 ч.

Дроперидол применяют только в условиях стационара. Ввиду возможнос­ти развития выраженной артериальной гипотензии следует иметь под рукой средства для ее своевременной коррекции.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 15 мин. Связь с белками плазмы 85-90%. Т]/2 120-130 мин. Метаболизм происходит в печени. 75% выделяется с мочой в виде метаболитов, 1% - с мочой в неизме­ненном виде, 11% - с калом.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие барбитуратов, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, снотворных и наркозных средств, миорелаксантов и гипотензивных препаратов.

Ослабляет эффект агонистов дофаминовых рецепторов. Адреналин на фоне действия дроперидола может значительно снизить АД.

Левомепромазин

Левомепромазин (тизерцин) - антипсихотическое средство (нейролептик) фенотиазинового ряда.

Фармакодинамика. Оказывает седативное, снотворное, гипотензивное, анальгетическое, умеренное противорвотное, гипотермическое, миорелаксирующее, умеренное антигистаминное и умеренное м-холиноблокирующее действие. Уменьшает продуктивную симптоматику психозов - бред, галлюцинации, пси­хомоторное возбуждение.

Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается при введении любым пу­тем. Максимальная концентрация достигается при приеме внутрь через 1-3 ч, при внутримышечном введении - через 0,5-1,5 ч.

Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, распределяется в органах и тканях

Метаболизируется в печени путем деметилирования с образованием ак­тивного метаболита (в дальнейшем превращается в моносульфоксид).

Т1/2 15-78 ч. Выводится из организма (в том числе метаболиты) с мочой и с желчью.

Взаимодействие с другими ЛС. Несовместим с ингибиторами МАО (усиле­ние возбуждения ЦНС), гипотензивными препаратами (ортостатическая ги­потензия). Усиливает седативное и м-холиноблокирующее действие бензоди- азепинов, снотворных, анальгетиков, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. Снижает эффективность леводопы.

Инцизивные антипсихотики

Галопервдол

Фармакодинамика. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, которое сочетается с умеренным седативным и выраженным противорвотным эффектом. Вызывает экстрапирамидные расстройства, практически не оказы­вает холиноблокирующего действия.

Фармакокинетика. Абсорбция 70%, имеется эффект первого прохождения через печень. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч, после внутримышечного введения - через 1 ч.

Объем распределения 20 л/кг, связь с белками плазмы 90%. Легко прохо­дит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер. Активных метаболитов нет. Т1/2 12-40 ч.

Выводится с желчью, каловыми массами и мочой. Проникает в грудное молоко.

После внутримышечного введения пролонгированной лекарственной формы (галоперидола деканоат) абсорбция медленная и постоянная (путем высво­бождения из депо). Концентрация в плазме постепенно нарастает, достигая пика через 6 дней после инъекции, и затем медленно снижается. Т1/2 3 нед. Равновесная плазменная концентрация достигается после 3-4 инъекций.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее влияние на ЦНС эта­нола, трициклических антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, барбитура­тов. Несовместим с непрямыми антикоагулянтами, периферическими холиноблокаторами, гипотензивными средствами, эпинефрином. Тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов и увеличивает их токсичность. При длитель­ном назначении карбамазепина снижается уровень галоперидола в плазме. В сочетании с литием возможно развитие синдрома, подобного энцефалопатии.

и препятствует действию бромокриптина. Повышает (взаимно) концентрацию в плазме (32- адреноблокаторов.

Дезингибирующие антипсихотики

Тиоридазин (сонапакс)

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, антидепрессивяое, противозудное и противорвотное, а также симпатолитическое, м-холиноблокирующее действие. В малых дозах обладает анксиолитическим эффектом; снижает напряженность и тревогу, в более высоких дозах проявляет антипсихотические (нейролептические) свойства. В средних тера­певтических дозах не вызывает экстрапирамидных нарушений и сонливости.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации 1-4 ч после приема внутрь. Метаболизируется в печени с обра­зованием активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин).

Т1/2 6-40 ч. Выводится с мочой, желчью. Мезоридазин фармакологически более активен, чем исходное вещество, имеет больший Т1/2, меньше связан с белками, свободная концентрация выше, чем тиоридазина.

Взаимодействие с другими ЛС. Синергизм с общими анестетиками, опиата­ми, барбитуратами, этанолом, атропином.

Хинидин усиливает кардиодепрессивное действие тиоридазина, а эфедрин при одновременном назначении вызывает парадоксальное снижение АД. Симпатомиметики усиливают аритмогенное действие тиоридазина. Тиоридазин ос­лабляет эффекты леводопы и амфетамина. Амитриптилин и антигистаминные препараты повышают антихолинергическую активность тиоридазина.

Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства получили такое название из-за того, что они редко вызывают двигательные нарушения. Основной представитель этой группы - клозапин (азалептин), при его применении практически не возникают экстрапирамидные расстройства, кроме того, он эффективен у боль­ных, резистентных к другим нейролептикам. Последнее обстоятельство в ос­новном и определяет область применения этого препарата. Атипичное дей­ствие клозапина объясняется тем, что в терапевтических дозах он блокирует почти исключительно D4-рецепторы лимбической системы и практически не влияет на рецепторы D2-подтипа. Вместе с тем клозапин оказывает выражен­ное м-холиноблокирующее действие, что также снижает риск развития пар­кинсонизма. Другие ЛС этой группы все же способны вызывать двигательные расстройства, но в меньшей степени, чем классические нейролептики.

Клозапин

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27-60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч (1-6 ч), стабильные равновесные концентрации - через 8-10 дней и составляют в среднем 319 нг/мл (102-771 нг/мл). Связь с белками плазмы 95%. Клозапин быстро распределяется в организме и накапливается в парен­химатозных органах (легкие, печень, почки).

Метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся из организма с мочой (50%) и с желчью (35%). Т1/2 сильно различается, после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4- 12 ч), при приеме 100 мг 2 раза в сутки -12 ч (4-66 ч).

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффект седативных и снотворных средств, препаратов для наркоза, наркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и гипотензивных препаратов.

В комбинации с бензодиазепинами возможны чрезмерное снижение АД, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный прием препаратов лития увеличивает нейротоксичность (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства). Ослабляет эффект леводопы и других дофаминомиметиков. Пентетразол повышает опасность появления судорог.

Нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами, ан­типсихотическими средствами, средствами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие нестероидные противовоспалительные препараты), антидепрессантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средствами.

Кветиапин (сероквель)

Рисперидон


Клиническая фармакология транквилизаторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Анксиолитики (транквилизаторы) – лекарственные препараты, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности.

К группе транквилизаторов относятся препараты различных фармаколо­гических групп: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам), препараты небензодиазепиновой структуры (гидроксизин), кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые антидепрессанты (амитриптилин).

Классификация:

1. бензодиазепины (алпразолам, бромазепам, диазепам (Реланиум), оксозепам, клобазам, лоразепам, медазепам, празепам, темазепам, тофизопам, хлордиазепоксид (элениум), эстазолам, фенозепам)

2. производные карбамата (мепробамат)

3. препараты разных групп (бензоклидин (оксилидин), мебикар, фенибут, гидроксизин, лонетил, триметозин)

4. комбинированные препараты (хлордиазепоксид+амитриптилин, хлордиазепоксид+клинидина хлорид (бромид))

По клинической эффективности:

1. С тимоаналептическим действием (алпрозалам, бензодиазепины)

2. Дневные препараты (медазепам (Рудотель), триметозин, тофизопам (грандоксин))

3. Препараты с антидепрессивным действием (опикрамол)

Фармакодинамика и механизм действия.

Препаратам этой группы свойственны:

· анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тре­вогу, страх и беспокойство);

· седативное и у ряда препаратов снотворное действие;

· миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);

· противосудорожное действие.

Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее дей­ствие (медазепам, оксазепам).

Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС, которое обусловлено взаимодествием нейромедиа­тора ГАМКсо специфическими ГАМК-рецепторами. ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепторов увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем са­мым стабилизируя потенциал покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМКД- рецептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности α-субъединицы рецептора). Бензодиазепины, при­соединяясь к ГАМК-рецептору, изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМК с рецептором и проницаемость хлор­ных каналов.

При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя, воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быст­рых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз транквилизаторов, значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.

Показания. Невротические и тревожные расстройства, нарушения сна, те­рапия алкогольной абстиненции.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, грудное вскармливание, злоупотреб­ление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.

НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при длительном приеме), нарушения функции пе­чени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.

Диазепам (валиум, реланиум, седуксен)

Фармакодинамика. Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Дает выра­женный противосудорожный эффект.

Оказывает дозозависимое действие на ЦНС: в малых дозах (2-15 мг/сут) - стимулирующее, в больших (15 мг/сут и выше) седативное. Устойчивый эф­фект препарата наблюдается к 2-7-му дню лечения.

На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном син­дроме в случаях хронического алкоголизма ослабляет острое состояние ажита­ции, тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медлен­ным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовид­ную мышцу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасыва­ние быстрое. Биодоступность 90%.

Время достижения максимальной концентрации 60-90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 1-2 нед.

Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98-99% до фар­макологически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам) производных.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барь­ер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентра­циях, соответствующих 0,1 концентрации в плазме крови.

Выводится почками 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т1/2 3 ч) следует продолжительная фаза (Т1/2 48 ч).

Т1/2 может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недоста­точностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных мета­болитов значительное.

Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, оральные контрацептивы, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) увеличивают Т1/2 и усиливают действие диазепама.

Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипси­хотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Антацидные средства замедляют всасывание диазепама из желудочно-кишечного тракта. Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут препятствовать конъ­югации диазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.

Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают активность диазепама. Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седа­тивное действие.

Медазепам (мезапам, рудотель)

Оксазепам (нозепам, тазепам)

Анксиолитики небензодиазепиновой структуры

Гидроксизин (атаракс)

Фармакодинамика. Обладает умеренной анксиолитической активностью; оказывает также седативное, противорвотное, антигистаминное и м-холино­блокирующее действие. Блокирует центральные м-холино- и Н1-гистаминовые рецепторы. Не вызывает психической зависимости и привыкания. Кли­нический эффект наступает через 15-30 мин после приема внутрь. Положительно влияет на когнитивные способности, улучшает память и вни­мание. Расслабляет скелетную и гладкую мускулатуру, обладает бронходилатирующим и аналгезирующим эффектами, оказывает умеренное ингибирующее влияние на желудочную секрецию.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2 ч; Т1/2 у взрослых 12-20 ч, у детей 7 ч. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.

Взаимодействие с другими ЛС. Потенцирует действие опиоидных и неопиоидных анальгетиков, барбитуратов, анксиолитиков, непрямых антикоагулян­тов, этанола. Усиливает антихолинергическое действие антигистаминных и антипсихотических средств (нейролептиков), антидепрессантов. Препятствует развитию прессорного эффекта адреналина, изменяет противосудорожное дей­ствие фенитоина.

Бензоклидин (оксилидин)


Клиническая фармакология антидепрессантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Антидепрессанты (тимоаналептики) – ЛС с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект .

Серотонин – тимоаналептическое действие, контролирует импульсивные влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание, регулирует циклы сна, уменьшает чувствительность к боли.

Норадренлин – общее активирующее, в том числе психомоторную деятельность, уровень бодрствования

Также у антидепрессантов выявляются эффекты блокады обратного захвата дофамина, блокада гистаминовых, м-холино-, α1- адрено- и α2-адренорецепторов, блокада D2, C2, C3 рецепторов, ингибирование МАО.

 

Классификация

· Трициклические антидепрассанты: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, миансерин, пипофезин, тразодон

· Ингибиторы моноаминооксидазы: моклобемид, пирлиндол

· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам

· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадренолина: милнаципрамин, венлафаксин, дулоксетин

· Другие антидепрессанты: адеметионин, миртазапин, тианептин

  • С преимущественно седативным действием – амитриптилин, пипофезин, миансерин
  • Сбалансированного действия – мапротилин, пирлиндол (пиразидол), кломипрамин, сертралин, пароксетин
  • С преимущественно стимулирующим действием – ингибиторы МАО, флуоксетин, имипрамин

Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и/или серотонина. К антидепрессантам пер­вого поколения относятся трициклические антидепрессанты (типичный предста­витель - амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и/или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие веге­тативные процессы.

Последнее свойство трициклических антидепрессантов свя­зано с блокадой м-холинорецепторов (атропиноподобные НЛР) и α-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия).

Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейро­нального захвата серотонина (флуоксетин) во многом лишены НЛР, связан­ных с блокадой периферических холино- и адренорецепторов.

Наряду с этим выделяют ингибиторы МАО, которые сравнительно редко используются в клинической практике из-за высокого риска НЛР (ортостати­ческая гипотензия, атропиноподобные эффекты, поражение печени) и нежелательных взаимодействий с другими ЛС. Выраженность НЛР меньше, а пере­носимость лучше у ингибиторов МАО обратимого и избирательного (ингибируется только МАО-А) действия (моклобемид).

Кроме вышеперечисленных, к антидепрессантам относят ряд ЛС, не влияю­щих на обратный захват норадреналина/серотонина и не являющихся ингибитора­ми МАО это так называемые атипичные антидепрессанты (тразодон, миансерин).

Показания. Депрессивные состояния различного происхождения.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное воз­буждение, судрожные припадки, заболевания печени и почек, стойкая арте­риальная гипотензия, беременность.

Трициклические антидепрессанты

Фармакодинамика. Наиболее эффективны при лечении умеренной и тяже­лой депрессии. Быстро редуцируют расстройства сна у больных депрессией. Эффект этих ЛС развивается не ранее 2-3 нед от начала лечения.

НЛР. Нарушения сердечного ритма и проводимости (особенно при при­менении амитриптилина), судорожные припадки, нарушение функции пече­ни и почек, избыточное седативное действие. М-холиноблокирующее дей­ствие этих препаратов обусловливает сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, задержку мочеиспускания, потливость.

При внезапном прекращении длительного лечения возможно развитие син­дрома отмены.

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Амитриптилин

Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различ­ными путями 30-60%, его метаболита нортриптилина 46-70%. Связь с белками плазмы 96%. Максимальная концентрация 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2,0-7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтические концентрации в крови для амитриптилина 50-250 нг/мл, для нортриптилина 50-150 нг/мл. Легко про­ходит (в том числе нортриптилин) через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.

Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования. N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. Т1/2 амитриптилина 10-26 ч, нортрип­тилина 18-44 ч.

Тианептин (коаксил)

Тианептин - атипичный трициклический антидепрессант.

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно- кишечного тракта, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы около 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, вклю­чая гематоэнцефалический.

Метаболизируется в печени путем (3-окисления и N-деметилирования.

Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т1/2 2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т1/2 увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Фармакодинамика. Эффективны при лечении депрессий, эффект наступает через 1-2 нед лечения. В отличие от трициклических антидепрессантов не вызывают ортостатической гипотензии, не дают седативного эффекта, некардиотоксичны.

НЛР. Избыточная седация и м-холиноблокирующее действие у ингибито­ров обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у трициклических антидепрессантов. Препараты этой группы часто вызывают тошноту, рвоту, диспепсию (дозозависимые НЛР).

Могут вызывать головокружение, головную боль, сонливость или бессон­ницу. При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможно прогрессирующее похудание).

Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО, их следует назначать не ранее чем через 2 (для пароксетина) - 5 (для флуоксетина) нед после отмены ингибиторов МАО.

Препараты, угнетающие ЦНС, повышают риск развития побочных эффек­тов и усиления угнетающего действия на ЦНС.

Флуоксетин (прозак)

Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации пос­ле приема внутрь 40 мг 6-8 ч, значение максимальной концентрации 15-55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не влияет на биодоступность.

Связь с белками плазмы 94,5% (включая альбумин и α1-гликопротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Обе энантиомерные формы эквиэффективны, но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. В печени энантиомеры метаболизируются до активного метаболита - норфлуоксетина. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и калом (15%), преимуще­ственно в виде глюкуронидов. Т1/2 флуоксетина 1-4 сут при однократном при­еме и 4-6 сут после достижения равновесной концентрации.

Т1/2 норфлуоксетина 4-16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию активных форм, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных цир­розом печени Т1/2 увеличивается в 3-4 раза.

При одновременном применении с препаратами с высоким связыванием с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможны повыше­ние концентрации в плазме свободных (несвязанных) фракций этих препара­тов и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.

Пароксетин (паксил)

Ингибиторы моноаминооксидазы

Применение ингибиторов МАО в настоящее время ограничено из-за вы­сокой частоты НЛР и нежелательных взаимодействий с другими ЛС.

Моклобемид (аурорикс) - антидепрессант, избирательный (МАО-А) и об­ратимый ингибитор МАО.

Фармакодинамика. Моклобемид избирательно и обратимо ингибирует МАО- А, тормозит метаболизм серотонина (преимущественно), норадреналина и дофамина, повышает их содержание в ЦНС.

Оказывая антидепрессивное действие, повышает настроение и способность к концентрации внимания, устраняет усталость, дисфорию, нервное истоще­ние, психомоторную заторможенность, улучшает сон.

Оптимальный антидепрессивный эффект развивается при угнетении МАО на 60-80%. Действие проявляется к концу 1-й недели лечения. Не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции.

Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и пол­ная. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после однократного при­ема. Равновесная концентрация создается к концу 1-й недели лечения. Биодос­тупность (в зависимости от величины принимаемой дозы) 40-80%. Объем распределения 1,2 л/кг. Связь с белками плазмы (альбуминами) 80%. Легко про­ходит через тканевые барьеры, кажущийся объем распределения около 1,2 л/кг.

Метаболизируется в печени в ходе окислительных реакций изофермента­ми CYP2C9 и CYP2D6. В виде метаболитов (в неизмененном виде 1%) быстро выводится из организма почками, общий клиренс 20-50 л/ч. Т1/2 1-4 ч.

Противопоказания. Гиперчувствительность, острые состояния со спутан­ностью сознания, возбуждение, ажитация, феохромоцитома, беременность, период лактации, детский возраст.

НЛР. Головокружение, головная боль, тревожность, возбуждение, ажита­ция, бессонница, страх, нечеткость зрительного восприятия, парестезии.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает и удлиняет действие симпатомиметиков, опиатов и ибупрофена. Усиливает сосудосуживающий эффект тирамина, содержащегося в пищевых продуктах, что требует его исключения (по возможности) из рациона. Не рекомендуется сочетать с кломипрамином (уве­личивается вероятность тяжелых реакций ЦНС). Лечение трициклическими и другими антидепрессантами можно начать сразу после отмены моклобемида. Циметидин и другие ингибиторы микросомального окисления замедляют ме­таболизм. Не меняет фармакодинамику и фармакокинетику непрямых анти­коагулянтов, дигоксина и этанола. Декстрометорфан повышает риск развития тяжелых побочных реакций ЦНС.


Клиническая фармакология снотворных. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Исходя из различий в химической структуре выделяют следующие основные группы снотворных средств:

Снотворные средства с ненаркотическим типом действия

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

а) Производные бензодиазепина

Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), флунитразепам (Рогипнол), триазолам (Хальцион), мидазолам (Дормикум);

б) Препараты другой химической структуры (небензодиазепины)

Зопиклон (Имован, Пиклодорм), золпидем (Ивадал, Санвал).

Блокаторы Н}-гистаминовых рецепторов Доксиламин (Донормил).

Снотворные средства с наркотическим типом действия

а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) – Фенобарбитал (Люминал);

б) Алифатические соединения : Хлоралгидрат.

К группе гипнотиков (снотворных ЛС) относятся препараты различных фармакологических групп - барбитураты (фенобарбитал), агонисты бензодиазепиновых рецепторов(нитразепам, триазолам и др.) и ЛС других фармако­логических групп (зопиклон).

Снотворные ЛС нельзя принимать долго из-за высокого риска лекарствен­ной зависимости. Лица, принимающие снотворные средства, должны находить­ся под наблюдением врача. Если препарат не вызывает дневной сонливости, его можно назначать лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции, но пациентов предупреждают о возможности замедле­ния реакции.

Барбитураты

Фенобарбитал

Фармакодинамика. Барбитураты вызывают обратимое снижение способно­сти к возбуждению всех тканей, и особенно чувствительной к этому действию оказывается ЦНС. Угнетение функции ЦНС может быть от легкого седатив­ного и снотворного эффектов до состояния наркоза. Барбитураты угнетают адренергические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран нейронов для ионов натрия и подавляя дыхание митохондрий нервной ткани, замедля­ют восстановление синаптической передачи, снижают поступление в кору то­низирующих центростремительных импульсов и, таким образом, тормозят сти­мулирующие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга. Барбитураты сочетают в себе снотворное, противосудорожное и транквилизи­рующее действие. В зависимости от дозы фенобарбитал вызывает глубокий и устойчивый сон в течение 6-8 ч. В снотворных дозах фенобарбитал облегчает засыпание, но меняет фазовую структуру сна. Все барбитураты вызывают дозо­зависимое угнетение дыхания.

Фармакокинетика. Фенобарбитал быстро всасывается из желудочно-кишеч­ного тракта, частично связывается с белками плазмы. Липофильность фено­барбитала несколько меньше, чем других барбитуратов, хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, главным образом при участии микросомальных ферментов. При регулярном приеме признаки кумуляции появляются на 4-5- й день, при длительном приеме возможно развитие толерантности.

НЛР. Слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.

Противопоказания. Тяжелые заболевания печени или почек, острая пере­межающаяся или смешанная порфирия, повышенная чувствительность к пре­парату.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния. При одновременном применении с метилфенидатом, ингибиторами МАО воз­можно увеличение концентрации фенобарбитала в сыворотке, с гризеофульвином - снижение его всасывания из кишечника.

Барбитураты являются мощными индукторами цитохрома Р450, индук­цию микросомальных ферментов отмечают уже через 10 ч после введения препарата.

Вследствие усиления метаболизма, вызванного индукцией ферментов микросомального окисления, возможно уменьшение интенсивности и длительно­сти действия препаратов, подвергающихся печеночному метаболизму, - глюкокортикостероидов, сердечных гликозидов, метронидазола, хинидина, карбамазепина, эстрогенсодержащих оральных контрацептивов, антикоагулян­тов (производные кумарина и индандиона), трициклических антидепрессан­тов, ксантинов и др.

Нитразепам (радедорм, эуноктин) - снотворное средство из группы бензодиазепинов.

Фармакодинамика. Оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие.

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Под влиянием препарата уве­личиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение физиологи­ческие. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 8 ч.

Фармакокинетика. Биодоступность 80%. Время достижения максимальной концентрации 1-4 ч, при приеме внутрь 10 мг максимальная концентрация 0,08-0,1 мкг/мл. Связь с белками плазмы около 85-90%. Объем распределе­ния 1,3-2,6 л/кг. Т1/2 20-36 ч. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, обнаружи­вается в молоке. Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруп­пы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Основные метаболиты выводятся с мочой (65-71%) и с калом (14-20%). Около 1% выводится в неизмененном виде с мочой.

Противопоказания см. анксиолитики.

НЛР см. анксиолитики.

Взаимодействие с другими ЛС. Взаимное усиление действия с психотроп­ными средствами, препаратами лития, анальгетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами.

Эффект нитразепама усиливается и удлиняется циметидином, оральными эстрогенсодержащими контрацептивами.

Флунитразепам (рогипнол) - снотворное средство бензодиазепинового ряда.

Фармакодинамика. Оказывает также анксиолитическое, седативное, про­тивосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Снотворное действие наступает через 20-45 мин после приема и продолжается 6-8 ч.

Фармакокинетика. После приема внутрь максимальная концентрация дости­гается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Т1/2 24-36 ч. Выводится почками.

Противопоказания см. анксиолитики.

НЛР см. анксиолитики.

Взаимодействие с другими ЛС. Этанол, ингибиторы микросомального окис­ления усиливают эффекты флунитразепама.

Усиливает угнетающее действие антипсихотических средств, снотворных, анксиолитиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, противосу- дорожных средств, анестетиков, антигистаминных средств.

Зопиклон (имован) - снотворное средство.

Фармакодинамика. Снотворное средство из группы циклопирролонов. структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов. Оказывает седативное, снотворное действие, которое обусловлено взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами. Быстро вызывает сон, не уменьшая фазы быстрого сна в его структуре, и затем поддерживает сон с сохранением его нормального фазового состава. Не вызывает постсомнических нарушений: ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня нет.

Сон наступает в течение 30 мин и продолжается 6-8 ч. Уменьшает голов­ные боли.

Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации 1-3 ч. Легко прохо­дит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, и распространяется по органам и тканям, в том числе головного мозга. Т1/2 5,5-6 ч; не кумулирует.

Противопоказания. Гиперчувствительность, дыхательная недостаточность, детский возраст (до 15 лет), беременность, период лактации.

НЛР. Металлический привкус во рту, тошнота, рвота, психические нару­шения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение), аллергические реакции (крапивница, сыпь), сонливость, головокружение, на­рушение координации.

Взаимодействие с другими ЛС. Снижает концентрацию тримипрамина в плазме и снижает его эффект, потенцирует действие этанола. Усиливает вли­яние препаратов, угнетающих ЦНС.


Клиническая фармакология ноотропов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Основные представители ноотропов:

· Пирацетам (ноотропил)

· ГАМК (аминалон)

· ГОМК (натрия оксибутират)

· Пиритинол (энцефабол)

· Кальция пантотенат (пантогам)

Дифференциация новых ноотропов по активностям:

1. С психостимулирующей

· фенотропил

· ацефен

· бифемелан

2. Тимолептической

· S-аденозилметионин

· меклофеноксат

3. Адаптогенной

· интетические тиролиберины

4. Транквилизирующей

· фенибут

· мексидол

· дипептиды пирролидинкарбоновых кислот

Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (Congnitive enhancers)

  • Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетам, детирацетам и др.).
  • Холинергические вещества:
  • усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфотидилхолин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бетакарболин и др.);
  • агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, спиропиперидины, хинуклеотиды, -M-796, RS-86, C1-976 и др.);
  • ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, галантамин, метрифонат, велнакрин и др.);
  • вещества со смешанным механизмом (демано-ацеглюмат, фактор роста нерва, салбутамин, бифемопан и др.).
  • Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1-10 и ею фрагменты, эбиратид, семакс, соматостатин, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин-П, холецистокинин, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролилэндопептидазы.
  • Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (гаутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицин, Д-циклосерин, нооглютил).

Из числа препаратов ноотропного действия в нашей стране наиболее ши­роко применяется пирацетам.

Пирацетам (ноотропил) - ноотропное средство. Первоначально предлагал­ся для терапии сосудистых заболеваний головного мозга (атеросклероз, нару­шение памяти, внимания, речи, головокружение, головная боль) и нарушений мозгового кровообращения.

Фармакодинамика. Препарат стимулирует умственную деятельность (мыш­ление, обучение, память), оказывает антигипоксическое действие, повышая устойчивость ткани головного мозга к гипоксии, и умеренное противосудорожное действие. Однако в ряде клинических исследований не удалось под­твердить эффективность этого ЛС при заболеваниях сосудов головного мозга, поэтому в настоящее время показания для применения пирацетама ограничи­ваются миоклонусом (быстрое подергивание мышц).

Эффект развивается постепенно.

Фармакокинетика. После приема внутрь хорошо всасывается и проникает в различные органы и ткани. Биодоступность независимо от лекарственной формы около 95%. Время достижения максимальной концентрации 0,5-1 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер, накапливается в мозговой ткани через 1-4 ч после приема внутрь. Из спинномозговой жидкости удаля­ется значительно медленнее, чем из других тканей.

Практически не метаболизируется. Т1/2 4,5 ч (7,7 ч из головного мозга).

Выводится почками, 2/3 в неизмененном виде в течение 30 ч.

Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелая почечная недостаточ­ность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин), депрессия с тревожностью (ажитированные депрессии), хорея Гентингтона, детский возраст (до 1 года), бере­менность и период лактации.

НЛР. Нервозность, возбуждение, раздражительность, тревожность, нару­шения сна, гастралгия, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, головокру­жение, головная боль, экстрапирамидные нарушения, судороги, тремор, по­вышение полового влечения, ухудшение течения стенокардии.

НЛР наиболее часто отмечаются при дозе выше 5 г/сут.

Взаимодействие с другими ЛС. Повышает эффективность гормонов щито­видной железы, антипсихотических средств (нейролептиков), непрямых анти­коагулянтов, психостимуляторов. Снижает эффективность противосудорожных препаратов (снижает судорожный порог).


Клиническая фармакология наркотических анальгетиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Препараты опия - одни из первых ЛС с выраженным анальгетическим действием, которые стали применять в медицинской практике более 2 столе­тий назад.

В зависимости от характера взаимодействия с опиатными рецепторами все опиаты делят на агонисты (морфин, кодеин, промедол, фентанил, просидол, дипидолор), частичные агонисты (бупренорфин) и агонисты-антагонисты (буторфанол, пентазоцин, налорфин). Существуют опиоидные анальгетики со сме­шанным механизмом действия (трамадол). При этом часть препаратов полу­чают из опия, другие - синтетическим способом.

Классификация:

По действию на опиатные рецепторы:

· чистые агонисты (морфин, кодеин, фентаил, трамадол)

· агонисты-частичные антагонисты (бупренорфин)

· агонисты-антагонисты (морадол-стадол, нубаин-налбуфин)

· антагонисты (налоксон, налтриксон)

Фармакодинамика наркотических анальгетиков

Механизм действия наркотических анальгетиков связан с их способнос­тью взаимодействовать с опиатными рецепторами. Выделяют несколько типов таких рецепторов: µ, δ, χ, σ, υ, причем каждый из них может иметь подтипы. Эти рецепторы обнаружены в различных отделах ЦНС, имеющих непосред­ственное отношение к передаче и анализу болевых сигналов. Высокая плот­ность опиатных рецепторов выявлена в боковых отделах спинного мозга и головном мозге. Были выделены эндогенные соединения - пептиды с опиато­подобными свойствами, способные воздействовать на специфические рецеп­торы, они получили название «эндорфины» - эндогенные, морфины. Наиболее близок к морфину по фармакологическим характеристикам β-эндорфин. Вы­делены также короткие пептиды: метэнкефалин и лейэнкефалин. Содержа­ние этих соединений в различных отделах мозга увеличивается при болевом стрессе. Эндорфины и ЛС из группы наркотических анальгетиков способны оказывать антиноцицептивное действие - заметно повышать порог восприя­тия боли путем влияния на µ -, β- и χ-рецепторы. Действие этих соединений на нейроны головного и продолговатого мозга выражается в торможении пу­тей передачи болевых сигналов.

Влияние наркотических анальгетиков на эмоциональную сферу связано с воздействием на опиатные рецепторы в лимбических структурах головного мозга.

Ведущий фармакологический эффект наркотических анальгетиков - про­тивоболевое действие. При этом длительно существующая, хроническая боль ослабляется лучше, чем острое болевое ощущение. Не только понижается вос­приятие болевых ощущений, но и изменяется эмоциональная реакция на боль. Болевые ощущения могут не устраняться полностью, но оцениваются боль­ными как малоактуальные.

Эйфория развивается при использовании морфина и других наркотических анальгетиков. Это чувство эмоциональной удовлетворенности, устранение стра­ха, тревоги. Впрочем, у некоторых пациентов после введения морфина воз­можно развитие дисфории в виде страха, возбуждения, дискомфорта.

Седативное действие довольно типично для наркотических анальгетиков, в частности для морфина. Оно проявляется сонливостью, снижением двигатель­ной активности, ослаблением концентрации внимания, безразличием. Выпол­нение мыслительных задач затрудняется. При увеличении дозы наступает глу­бокий сон.

Влияние на дыхание у наркотических анальгетиков проявляется его угнете­нием. Это действие препаратов связано как с прямым тормозящим воздей­ствием на дыхательный центр, так и со снижением чувствительности его ней­ронов к повышению концентрации углекислого газа в крови. Высокое содержание двуокиси углерода поддерживает компенсаторное обеспечение фун­кции дыхания, что особенно важно, например, при введении высоких доз морфина. Оксигенотерапия в этой ситуации устраняет стимулирующее дей­ствие двуокиси углерода, что даже может вызвать апноэ.

Умеренное снижение функции дыхания при введении терапевтических доз наркотических анальгетиков вполне компенсируется у большинства пациен­тов. Однако у больных с патологией органов дыхания, хронической сердечной недостаточностью, повышенным внутричерепным давлением возможно раз­витие тяжелой дыхательной недостаточности.

Влияние на кашлевой центр - хорошо известное свойство наркотических анальгетиков. Морфин, кодеин и некоторые другие препараты этой группы угнетают кашлевой рефлекс. Однако подавление кашля может способствовать накоплению бронхиального секрета и приводить к развитию или усугублению бронхиальной обструкции.

Влияние на рвотный центр связано с воздействием наркотических анальге­тиков на хеморецепторную триггерную зону дна IV желудочка головного моз­га. В связи с этим при введении морфина и его аналогов возможны тошнота и рвота. Впрочем, при наращивании дозы эти препараты, наоборот, могут угне­тать рвотный центр.

Влияние на глаз в виде сужения зрачка (миоз) свойственно всем агонистам опиатных рецепторов. Миоз связан с влиянием наркотических анальгетиков на ядра III пары черепных нервов. Толерантность к миозу практически не развивается. При интоксикации морфином зрачки резко сужаются, становят­ся точечными и не реагируют на свет.

Морфин оказывает стимулирующее влияние на ядра блуждающего нерва. В связи с этим может развиваться брадикардия.

Ряд наркотических анальгетиков повышают рефлекторную возбудимость моторных нейронов спинного мозга, а это приводит к повышению тонуса скелетной мускулатуры. Ригидность дыхательных мышц может ухудшить дыхательную функцию. Влияние на скелетную мускулатуру наиболее выражено у фентанила.

Морфин повышает тонус гладкой мускулатуры желудочно-кишечного трак­та. Развивается спазм гладкомышечных сфинктеров, замедляется и ослабляет­ся перистальтика. В итоге замедляется продвижение содержимого кишечника, повышается реабсорбция воды, нарастает плотность каловых масс, поэтому при применении наркотических анальгетиков запоры - весьма частое явле­ние. Спазм сфинктера Одди вызывает резкое повышение давления в желч­ном пузыре. Нарушение оттока желчи и панкреатического секрета приводит к повышению уровня амилазы и липазы в плазме крови.

Аналогичным образом повышается тонус мочевых путей. Это может при­вести к острой задержке мочи у больных с гиперплазией предстательной желе­зы. Ухудшается состояние пациентов с мочекаменной болезнью. Кроме того, в связи с усилением образования антидиуретического гормона и уменьшени­ем почечного кровотока наркотические анальгетики могут снижать диурез.

Хорошо известна способность наркотических анальгетиков увеличивать продолжительность родов. Полагают, что это связано как с центральным дей­ствием, так и с влиянием препаратов на гладкую мускулатуру матки.

Большинство наркотических анальгетиков в терапевтических дозах суще­ственно не влияют на сердечный ритм и АД. Однако при введении морфина возможна умеренная брадикардия. В связи с повышением высвобождения ги­стамина могут расширяться сосуды. Способность морфина понижать АД сле­дует учитывать у больных с гиповолемией.

Расширение сосудов кожи проявляется ее покраснением. Возможно появ­ление зуда (из-за действия гистамина), потливости.

Толерантность к наркотическим анальгетикам развивается при повторном введении препаратов в терапевтических дозах. Эффективность постепенно снижается, и для достижения прежнего результата приходится вводить все более высокие дозы. Сравнительно быстро формируется толерантность к анальгетическому, эйфоризирующему, противокашлевому действию препаратов, а также к их угнетающему влиянию на дыхание.

Фармакокинетика наркотических анальгетиков. Наркотические анальгетики - алкалоиды опия (морфин и кодеин) сравнительно хорошо всасываются. При первом прохождении через печень препараты подвергаются метаболизму с образованием глюкуронидов. В связи с этим биологическая доступность при приеме внутрь может быть сравнительно низкой. Пресистемный метаболизм менее всего выражен у кодеина благодаря метильной группе в его структуре. Биодоступность морфина при приеме внутрь составляет 20%. Естественно, что при заболеваниях печени, в частности при циррозе, пресистемный мета­болизм морфина нарушается.

Опиаты довольно слабо связываются с белками плазмы крови: морфин на 35%, кодеин всего на 7%. Морфин и кодеин сравнительно быстро распределя­ются из системного кровотока и поступают в ткани, имеющие хорошее кровоснабжение. Наибольшие концентрации отмечаются в легких, печени, почках. Значительное количество этих веществ может накапливаться в скелетной мус­кулатуре. Они хорошо проходят через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

Морфин - агонист опиатных рецепторов с преимущественным воздей­ствием на µ-рецепторы. Препарат обладает выраженным антиноцицептивным и противошоковым действием, возбуждает центр блуждающего нерва, повы­шает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе сфинктеров желчевыводящих путей, бронхов, мочевого пузыря). Препарат ослабляет пе­ристальтику ЖКТ, угнетает дыхательный центр. Эффект при подкожном вве­дении препарата развивается через 10-15 мин и продолжается 3-5 ч. Пролон­гированная форма морфина (морфилонг) при внутримышечном введении может оказывать противоболевое действие до 22-24 ч.

Омнопон - смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия. Содержит до 50% морфина. Кроме того, в состав входят кодеин, наркотин, папаверина гидрохлорид. Препарат обладает анальгезирующим и спазмолитическим дей­ствием.

Промедол - синтетический препарат, по анальгетическому действию в 2- 4 раза слабее морфина. Расслабляет гладкую мускулатуру внутренних органов, однако повышает тонус и усиливает сокращения матки. Слабее, чем морфин, угнетает дыхательный центр, не вызывает рвоты.

Просидол - наркотический анальгетик, по свойствам близкий к промедолу. Длительность анальгетического действия при приеме внутрь 4-6 ч, при парентеральном введении - 1,5-6 ч.

Фентанил по анальгетической активности в 100 раз превосходит мор­фин. Обладает коротким действием. Эффект развивается через 2-3 мин пос­ле внутривенного введения и продолжается 20-30 мин. Угнетает дыхатель­ный центр, замедляет сердечный ритм, на АД не влияет. Вызывает мышечную ригидность. Применяется в сочетании с дроперидолом для нейролептанальгезии.

Бупренорфин (сангезик) относится к частичным агонистам опиатных ре­цепторов. Эффективно влияет на µ,- и κ-рецепторы. Превосходит по выражен­ности противоболевого действия морфин. Обладает более продолжительным эффектом. Вместе с тем слабее угнетает дыхание. Менее опасен, чем морфин, в плане развития лекарственной зависимости. Сублингвальные таблетки бупренорфина могут применяться в экстремальной медицине при оказании неотложной помощи большому количеству пораженных. При внутривенном вве­дении эффект формируется через 15 мин, а после внутримышечного или сублингвального введения - через 30 мин. Препарат оказывает длительное обезболивающее действие 6-8 ч.

Буторфанол (морадол) относится к агонистам-антагонистам опиатных ре­цепторов (стимулирует κ- и блокирует µ-рецепторы). По анальгетической активности превосходит морфин, по сравнению с которым в меньшей степе­ни угнетает дыхание и реже вызывает лекарственную зависимость. Не оказы­вает влияния на моторику ЖКТ и тонус сфинктеров. Повышает системное АД и давление в легочной артерии. Эффект развивается через 10-15 мин после внутримышечного введения. Продолжительность действия 3-4 ч.

Трамадол - наркотический анальгетик со смешанным механизмом дей­ствия. Активирует опиатные µ-, κ- и β-рецепторы, обладает анальгетическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника и ды­хание. Анальгетическое действие развивается через 15-30 мин после введения и продолжается 3-5 ч.

Морфин подвергается метаболизму в печени с образованием парных со­единений с глюкуроновой кислотой. Уже через 20 мин после введения морфи­на в крови обнаруживаются его глюкурониды. Конъюгированные метаболиты морфина включают в себя фармакологически активную форму морфин-6-глюкуронид. Только 5% введенной дозы инактивируется N-деметилированием в норморфин. Глюкурониды активно выводятся почками - 75% введенной дозы за 24 ч. Около 10% препарата выводится с мочой после клубочковой фильтра­ции в неизмененном виде. Следы морфина в моче можно обнаружить в тече­ние 48 ч, хотя 90% дозы экскретируется в 1-е сутки.

При нарушении выдели­тельной функции почек активные метаболиты морфина могут накапливаться в организме, что усиливает и пролонгирует его действие. Часть препарата вов­лекается в гепатокишечную рециркуляцию.

Кодеин частично (10% введенной дозы) превращается в морфин в ходе метаболизма в печени. Кроме того, образуются и неактивные метаболиты, которые выводятся почками.

Промедол отличается сравнительно хорошей биодоступностью, поэтому его анальгетический эффект при приеме внутрь всего в 1,5-2 раза ниже, чем при парентеральном введении. До 40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительное количество препарата выводится почками в неизмененном виде. Большая часть подвергается метаболизму в печени путем гидролиза с последую­щей конъюгацией.

Фентанил имеет сравнительно малый Т1/2 - 2-4 ч. Препарат быстро пере­распределяется из крови и мозга в мышечную и жировую ткани, поэтому его эффект весьма кратковремен. С белками плазмы связывается до 79% препарата. Биотрансформация происходит в печени путем N-дезалкилирования и гидроксилирования. Несмотря на кратковременность действия, фентанил довольно медленно выводится из организма. За 3-4 сут с мочой выводится около 67% введенного препарата.

Основные показания и клинико-фармакологические подходы к выбору нарко­тических анальгетиков.

Наркотические анальгетики, в частности морфин, на­ходят широкое применение для устранения интенсивной и постоянной боли при инфаркте миокарда, переломах костей, ожогах.

Наркотические анальгетики используют для премедикации и потенциро­вания эффекта средств для наркоза. Морфин можно применять для эпидуральной анестезии. При введении наркотического анальгетика в эпидуральное пространство обезболивание сегментарное, системные НЛР сравнительно редки. Для эпидуральной анестезии можно также использовать фентанил. В отличие от морфина и ряда других препаратов этой группы фентанил хорошо растворяется в липидах и имеет низкую гидрофильность. Он активно проникает че­рез тканевые барьеры, воздействует на желатинозную субстанцию спинного мозга, нарушая проведение болевых импульсов. В связи с низкой гидрофильностью фентанил не накапливается в спинномозговой жидкости и поэтому меньше угнетает центр дыхания.

Наркотические анальгетики применяют для уменьшения болей и в после­операционном периоде. Для этих целей чаще используют промедол, посколь­ку морфин в этой ситуации может угнетать дыхание, вызывать задержку мочи и запоры.

Некоторые препараты, в частности промедол, находят применение для обезболивания родов. Морфин для этого непригоден из-за опасности угнете­ния дыхания у новорожденного.

При печеночной и почечной коликах морфин обычно не назначают, так как он усиливает спазм гладкой мускулатуры. Не показан морфин и в после­операционном периоде при операциях на желчных путях, поскольку из-за спазма сфинктера Одди пассаж желчи может нарушаться, повышается вероят­ность развития панкреатита. Впрочем, для купирования печеночной и почеч­ной колик можно применить промедол или омнопон. Последний содержит в своем составе папаверин, который способствует расслаблению гладких мышц желчных и мочевых путей.

Большое значение имеет применение наркотических анальгетиков для пре­дупреждения болевого шока при травмах. Однако при подозрении на повреж­дение органов брюшной полости введение этих препаратов противопоказано из-за затруднения диагностики в дальнейшем.

Морфин находит применение в неотложной терапии острой левожелудоч­ковой сердечной недостаточности (отека легких). Его терапевтическое дей­ствие объясняется снижением возбуждения и подавлением патологической одышки (гипервентиляции).

Используют и противокашлевое действие наркотических анальгетиков. Обычно для этих целей применяют кодеин. Однако при обильной вязкой мок­роте эти препараты, подавляя кашлевой рефлекс, могут нарушать бронхиаль­ную проходимость и усиливать бронхообструкцию.

Опиоидные анальгетики могут купировать диарею любого происхождения, хотя сегодня для этих целей используют иные препараты, например лоперамид.

Наркотические анальгетики необходимы для паллиативной (симптомати­ческой) терапии у неоперабельных больных со злокачественными опухолями. В этой ситуации пренебрегают проблемами толерантности и зависимости, стре­мясь к максимальному облегчению страданий обреченного больного.

В России успешно применяется схема терапии хронического болевого син­дрома, предложенная МНИОИ им. П.А. Герцена (1993):

· при слабой боли рекомендуется ненаркотический анальгетик в сочета­нии со вспомогательными средствами;

· при умеренной боли назначают трамадол и по показаниям адъювантные препараты;

· при сильной боли применяют бупренорфин внутримышечно или внутри­венно в сочетании со вспомогательными средствами. Удобны для использова­ния сублингвальные таблетки по 0,2-0,4 мг, которые дают каждые 6-8 ч.

Неинвазивное введение наркотических анальгетиков. В последние годы в связи с появлением новых лекарственных форм морфина и других наркотических анальгетиков отдают предпочтение неинвазивным методам введения препара­тов, пролонгированным формам кодеина и морфина. При умеренной боли рекомендуется DHC континус (дигидрокодеина тартрат - таблетки с систе­мой контролируемого высвобождения активного вещества).

При сильной боли можно использовать МСТ континус (морфина сульфат - таблетки с системой контролируемого высвобождения активного вещества).

Хороший обезболивающий эффект дает трансдермальная терапевтическая система Дюрогезик, которая представляет собой пластырь, содержащий фен­танил. После его аппликации достигается аналгезия длительностью до 72 ч. У больных, которые раньше не принимали наркотические анальгетики, терапию начинают с наименьшей дозы - 25 мкг/ч. При переходе от других наркотичес­ких анальгетиков к Дюрогезику необходимо подсчитать предшествовавшую суточную потребность в анальгетике.

HJIPнаркотических анальгетиков. Основные НЛР наркотических анальге­тиков связаны с их фармакологическими свойствами. Следует иметь в виду способность препаратов угнетать дыхание. При введении морфина в терапев­тических дозах некоторое урежение дыхания компенсируется его углублени­ем, поэтому объем легочной вентиляции обычно не снижается. Однако при увеличении дозы этот эффект представляет опасность для пациентов в связи с возможным развитием апноэ. Особенно это касается пожилых больных и де­тей первых лет жизни. К действию опиатов повышено чувствительны боль­ные гипотиреозом и болезнью Аддисона.

У пациентов с ХОБЛ, эмфиземой легких, деформациями грудной клетки также легко развивается дыхательная недостаточность. Угнетение дыхания, подавление кашлевого рефлекса, а иногда и развитие бронхоспазма представ­ляют особенную опасность при применении наркотических анальгетиков у больных бронхиальной астмой.

При использовании наркотических анальгетиков для обезболивания родов возможно угнетение дыхания новорожденного. В этих случаях отдают пред­почтение промедолу. Обычно этот препарат не влияет на новорожденного, хотя при патологии беременности, недоношенности, асфиксии в родах в соче­тании с некоторыми другими ЛC также возможно угнетение дыхания у мла­денца.

Прием наркотических анальгетиков, особенно морфина, приводит к раз­витию запора, что особенно нежелательно в послеоперационном периоде, а также у онкологических больных, получающих паллиативную терапию. Запо­ры - стабильно сохраняющееся побочное действие морфина и кодеина неза­висимо от длительности их применения. У ряда пациентов бывает рвота, тре­бующая применения противорвотных средств, например метоклопрамида. Противорвотные препараты можно отменить через 2 нед, поскольку наступает резистентность к рвотному действию морфина.

Наркотические анальгетики способны повышать внутричерепное давле­ние, в связи с чем возникает выраженная головная боль.

Повторные введения наркотических анальгетиков приводят к развитию толерантности. Клиническую значимость она приобретает обычно через 2-3 нед ежедневного применения терапевтических доз. Толерантность быстрее формируется при частом применении больших доз и имеет перекрестный ха­рактер. При ослаблении действия, например, промедола будет снижена эф­фективность и морфина, и других препаратов. Впрочем, при использовании препаратов из группы агонистов-антагонистов толерантность меньше. Кроме того, не отмечается перекрестной толерантности к агонистам и агонистам-антагонистам опиатных рецепторов.

Лекарственная зависимость. Повторное использование наркотических аналь­гетиков приводит к развитию лекарственной зависимости. Скорость ее форми­рования и выраженность неодинаковы при применении различных препаратов. На первых этапах зависимость психическая. Причиной ее формирования явля­ются эйфория и седативный эффект. Постепенно развивается физическая зави­симость с возникновением синдрома отмены (абстинентного синдрома) при прекращении введения наркотических анальгетиков. Интенсивность абстинен­ции зависит от того, какой препарат использовали. Наиболее выражен синдром отмены при использовании морфина (или героина у наркоманов). В первые 6- 10 ч после лишения препарата постепенно нарастают тревога, беспокойство, агрессивность. Затем появляются зевота, обильное потоотделение, слезотече­ние и насморк. Все эти проявления усиливаются в первые 24 ч. Затем у больно­го расширяются зрачки, появляется «гусиная кожа», возникают болезненные судороги икроножных мышц и мышц живота, развиваются понос, рвота. Повы­шаются АД и температура тела, достигая максимума на 3-4-й день. Субъектив­ные ощущения крайне тяжелые и достигают пика через 2-3 дня после лишения наркотического анальгетика, постепенно ослабевая к 5-10-му дню.

Синдром отмены при использовании агонистов-антагонистов менее выра­жен. У больных отмечают тревожность, беспокойство, потерю аппетита, тахи­кардию, повышение температуры тела, озноб, спазмы гладкой мускулатуры органов брюшной полости.

Острый синдром отмены можно наблюдать на фоне регулярного приема опиоидных агонистов при введении антагониста (налоксон) либо агониста-антагониста.

Абстинентный синдром бывает у младенцев, рожденных женщинами-наркоманками. В первые часы после рождения у новорожденного развиваются обильная потливость, учащение дыхания с возможным возникновением гипервентиляционного синдрома, нарушение сна, неэмоциональный крик с вы­сокочастотными компонентами, тремор, гипервозбудимость, судороги, рвота, диарея, заложенность носа, чиханье, субфебрильная и фебрильная температу­ра тела. Выраженная абстиненция может вести к нарушению адаптации ново­рожденного, возможны нарушения дыхания и даже внезапная смерть.

При тяжелом абстинентном синдроме у новорожденного его приходится корректировать с помощью медикаментов. Обычно рекомендуется использо­вать фенобарбитал в суточной дозе 6-9 мг/кг, разделенной на 3 приема, в течение 2 нед с уменьшением дозы после устранения признаков гипервозбу­димости. При судорогах необходима гораздо большая доза фенобарбитала.

Острое отравление наркотическими анальгетиками возможно при случайном приеме этих препаратов или их структурных аналогов. В последние годы осо­бенно часто приходится сталкиваться с отравлением опиатами у наркоманов. Особенно высока вероятность тяжелого отравления при использовании нар­команами синтетических фентанилов.

Основные проявления интоксикации наркотическими анальгетиками - угнетение функции большинства отделов ЦНС. Наибольшую значимость имеет угнетение дыхания, которое определяет тяжесть интоксикации и развитие других симптомов. Наблюдается выраженное снижение числа дыханий с появлением периодов апноэ (дыхание Чейна-Стокса). Дыхание становится поверхност­ным. Развиваются гипоксемия, гипоксия и ацидоз. Повышение содержания углекислоты в крови ведет к расширению сосудов мозга, что в свою очередь способствует повышению внутричерепного давления. В тяжелых случаях раз­вивается отек мозга. При длительной гипоксии к дыхательному ацидозу при­соединяется метаболический, нарушается водно-электролитный баланс. Воз­можно развитие отека легких - это достаточно частое осложнение тяжелых отравлений опиатами.

Мочеиспускание и дефекация задержаны. В связи с высвобождением гис­тамина могут наблюдаться гиперемия лица, кожный зуд. Важный диагности­ческий признак интоксикации морфином и его аналогами - выраженный миоз и отсутствие реакции зрачков на свет. При прогрессировании гипоксии мозга зрачки расширяются. Температура тела сначала повышается, а затем наблюда­ется гипотермия.

Наряду с выраженным угнетением ЦНС в виде сопора и комы могут раз­виваться признаки энцефалопатии с гиперкинезами и судорогами. Последние обычно предшествуют коматозному состоянию.

В диагностике отравления наркотическими анальгетиками значительную помощь можег оказать определение этих соединений в биологических жидко­стях. Однако наиболее важным дифференциально-диагностическим призна­ком является реакция больного на налоксон. Введение этого препарата вы­полняет и лечебную функцию.

Налоксон - конкурентный антагонист опиатных рецепторов. Внутривенное введение препарата быстро устраняет угнетение дыхания, восстанавливает сознание. Поскольку налоксон - конкурентный антагонист, при отравлении большими дозами опиатов требуются и большие количества налоксона, обыч­но 0,4-2 мг. Следует помнить, что налоксон достаточно быстро выводится из организма. Т1/2 30-80 мин, поэтому при отравлении наркотическими анальге­тиками длительного действия его нужно вводить повторно.

Для борьбы с передозировкой наркотических анальгетиков можно приме­нить антагонист опиатов налтрексон.

Налорфин - агонист-антагонист нарко­тических анальгетиков в настоящее время не используют.

Морфин поступает из крови в желудочно-кишечный тракт, поэтому при лечении таких отравлений необходимы повторное введение сорбентов и про­мывание желудка.

Взаимодействие с другими ЛС. Наркотические анальгетики комбинируют с другими ЛС для усиления обезболивающего действия, наиболее часто с ней­ролептическими средствами. Сочетание фентанила и дроперидола носит на­звание «таламонал» (1 мл таламонала содержит 2,5 мг дроперидола и 0,05 мг фентанила) и применяется для нейролептаналгезии. Для премедикации применяют сочетание промедола и дроперидола.

Анальгетический эффект наркотических анальгетиков могут усиливать бензодиазепиновые транквилизаторы. Комбинированное введение транквилиза­торов и анальгетиков получило название атаралгезии. Из транквилизаторов обычно используют диазепам, а из анальгетиков - фентанил. Для премедика­ции и обезболивания в послеоперационном периоде находит применение со­четание промедола и диазепама.

В последние годы обнаружено потенцирующее действие трициклических антидепрессантов в отношении противоболевого эффекта анальгетиков. Со­четание промедола с амитриптилином или имипрамином обеспечивает устранение боли в послеоперационном периоде на 9- 12 ч. Показана хорошая эф­фективность комбинации фентанила с трициклическими антидепрессантами у больных с длительным болевым синдромом при инфаркте миокарда. Важно, что гемодинамические расстройства при антидепраналгезии наблюдаются у таких пациентов реже, чем при нейролептаналгезии.

Эффективность опиоидов можно блокировать введением антагонистов (налоксон). Антагонисты ослабляют все эффекты наркотических анальге­тиков, в том числе угнетающее влияние на дыхательный центр и противо­болевое действие.


Клиническая фармакология средств для наркоза и местных анастетиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

ЛС для ингаляционного наркоза

Наркозом называют искусственно вызванные наркотическими средствами угнетение сознания и стойкую утрату болевой чувствительности. Средства для наркоза, или общие анестетики, подразделяют на:

1. средства для ингаляционного наркоза:

· летучие жидкости - этиловый эфир, фторотан, энфлуран, изофлуран, метоксифлуран;

· газы - закись азота, ксенон;

2. средства для неингаляционного наркоза:

· препараты короткого действия - пропанидид, пропофол;

· препараты средней продолжительности действия - кетамин, мидазолам, гексенал, тиопентал-натрий;

· препараты длительного действия - натрия оксибутират.

 

Фармакодинамика. Ингаляционные анестетики влияют на физико-химические свойства липидов мембран нейронов и изменяют проницаемость ион­ных каналов. Уменьшается приток ионов натрия при сохранении выхода ионов калия и повышении проницаемости для ионов хлора. Развивается гиперполя­ризация клеточных мембран. При этом нарушается функция не только постсинаптических структур, но и пресинаптических образований с угнетением высвобождения медиаторов. В связи с этим развивается основной нейрофизи­ологический эффект - повышение порога возбуждения нервных клеток.

Наиболее чувствительны к действию ингаляционных анестетиков богатые синаптическими связями кора головного мозга, таламус, ретикулярная фор­мация, спинной мозг. Дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга устойчивы к влиянию средств для ингаляционного наркоза, но высокие дозы анестетиков подавляют их активность, что ведет к остановке дыхания и нарушению сердечной деятельности.

Последовательное вовлечение структур ЦНС в действие ингаляционных анестетиков определяет стадийность развития ингаляционного наркоза. Эфир­ный наркоз имеет 4 стадии: стадию аналгезии, возбуждения, хирургическую стадию (глубокий наркотический сон с потерей всех видов чувствительности, расслаблением мышц, угнетением рефлексов, урежением и углублением дыха­ния) и стадию пробуждения.

Фармакокинетика. Скорость развития и глубина наркоза зависят от поступ­ления ингаляционных анестетиков в мозг из крови. В свою очередь насыщение крови анестетиками обусловлено их содержанием в дыхательной смеси, поступающей в легкие. Повышение концентрации ингаляционного анестетика в ды­хательной смеси ускоряет наступление анестезии. Парциальное давление анес­тетика последовательно увеличивается в альвеолах, крови и тканях до выравнивания во всех средах организма. Большое значение для распределения средств ингаляционного наркоза имеет их растворимость в крови и тканевой жидкости.

Закись азота имеет сравнительно низкую растворимость, а фторотан, изофлуран, энфлуран растворяются лучше. Еще выше растворимость у трихлорэтилена, метоксифлурана и этилового эфира. Чем ниже растворимость анестети­ка, тем быстрее достигается равновесие парциального давления в дыхательной смеси, в крови и ткани мозга. При применении закиси азота быстро достига­ются равновесные концентрации в крови и мозговой ткани, соответственно сравнительно быстро развивается анестезия, а после прекращения введения анестетика она быстро завершается.

Хорошо растворимые препараты обусловливают медленное развитие анес­тезии и медленное пробуждение после прекращения подачи. Это объясняется тем, что значительная часть препарата растворяется в крови и медленнее проникает в мозг в начале наркоза. Однако анестетик, растворенный в крови, поддерживает свою концентрацию в ткани мозга после окончания введения. Так, при использовании метоксифлурана наркоз необходимой глубины дости­гается через 15-20 мин, а пробуждение наступает только через 40-60 мин после прекращения введения препарата.

Важным показателем растворимости общих анестетиков является коэффи­циент распределения кровь/газ.

Перенос ингаляционных анестетиков в кровь зависит также от состояния легочного кровотока. Увеличение сердечного выброса и повышение кровото­ка в легких замедляют увеличение концентрации анестетиков в артериальной крови. Напротив, при малом сердечном выбросе, но сохраненном мозговом кровообращении даже при вдыхании невысоких концентраций средств инга­ляционного наркоза анестезия наступает быстрее и выражена больше.

Ингаляционные анестетики выводятся из организма в основном с выдыха­емым воздухом. Впрочем, некоторые препараты подвергаются частичному метаболизму ферментами печени и других тканей. В ходе операционной ане­стезии около 15-20% фторотана подвергается метаболизму. Окисляясь, он превращается в трифторуксусную кислоту с высвобождением ионов брома и хлора. При гипоксии может образовываться свободный радикал хлортрифторэтила, который взаимодействует с клеточными мембранами гепатоцитов. За­кись азота практически не подвергается биотрансформации. Очень слабо метаболизируются энфлуран и изофлуран. Метоксифлуран подвергается активной биотрансформации в печени с образованием нефротоксичного иона фтора.

НЛР. При передозировке ингаляционных анестетиков возможно угнете­ние дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Уже на IV уровне хирургической стадии наркоза появляются признаки нарушения основных витальных функций. Сохраняется только диафрагмальное дыхание, оно становится поверхностным и аритмичным. Пульс нитевидный, АД на пре­дельно низких цифрах.

Некоторые ингаляционные анестетики обладают специфическими токси­ческими свойствами. Например, хорошо известно угнетающее влияние фторо­тана на сократительную способность сердечной мышцы. Уменьшается сердеч­ный выброс, что ведет к снижению АД. Фторотан повышает чувствительность миокарда к катехоламинам, поэтому может провоцировать нарушения сердеч­ного ритма.

Сравнительно редко наблюдается злокачественная гипертермия (стреми­тельное повышение температуры тела до 42 °С и выше) в связи с применением фторотана, метоксифлурана, эфира, циклопропана, а также при введении миорелаксанта дитилина. Злокачественная гипертермия развивается у генети­чески предрасположенных пациентов (наследственная миопатия, биохимичес­ким показателем которой является повышение активности сывороточной кретининкиназы). Развивается ригидность скелетной мускулатуры, наблюдаются тахикардия и аритмия, одышка. Возникает выраженная гипоксия. Начало мо­жет быть более острым при использовании дитилина. Синдром крайне тяжелый, смертельный исход примерно в 2/3 случаев.

Средства ингаляционного наркоза отрицательно воздействуют на меди­цинский персонал, работающий в операционных. Беременные сотрудницы операционных блоков не должны находиться в операционных, воздух которых загрязнен анестетиками, поскольку имеется риск тератогенного влияния. По­вышается опасность выкидыша.

Взаимодействие с другими ЛС. В настоящее время ингаляционный наркоз с применением только одного препарата не используется. Широко применяют потенцированный наркоз с предварительным введением средств, усиливающих действие общего анестетика. Используют также смешанный наркоз с примене­нием нескольких общих анестетиков и комбинированный наркоз, когда начи­нают с введения одного общего анестетика, а продолжают другим.

Для устранения ряда нежелательных эффектов ингаляционных анестети­ков и усиления их основных свойств широко используют средства премедикации (холиноблокаторы, бензодиазепиновые транквилизаторы, наркотические анальгетики и др.). Поскольку не все общие анестетики обеспечивают рас­слабление поперечнополосатой мускулатуры, применяются миорелаксанты.

Эфир для наркоза (эфир диэтиловый) - летучая жидкость с температурой кипения 34-35 °С. Эфир обладает высокой наркотической активностью и зна­чительной широтой терапевтического действия. Аналгезия развивается при кон­центрации 0,2-0,4 г/л, а передозировка наблюдается при 1,8-2,0 г/л, поэтому эфирный наркоз хорошо управляем. Важные достоинства эфира - хорошая анальгетическая активность и выраженное миорелаксирующее влияние. Активность симпатического отдела вегетативной нервной системы усиливается, что при ис­пользовании умеренных количеств препарата обеспечивает увеличение сердечно­го выброса и повышение АД, повышение уровня сахара в крови. Впрочем, при значительном повышении дозы сердечный выброс уменьшается, а АД начинает снижаться. Эфир может повышать капиллярную кровоточивость.

Существенным клиническим недостатком эфира является раздражение слизистых оболочек, приводящее к усилению слюнотечения, повышению брон­хиальной секреции и развитию бронхоспазма.

Фторотан (галотан) - средство для ингаляционного наркоза, по активнос­ти в 4-5 раз сильнее эфира. Обеспечивает быстрое введение в наркоз практи­чески без стадии возбуждения. Не раздражает дыхательные пути, более того, оказывает умеренное бронхорасширяющее действие. Снижает симпатический тонус, расширяет сосуды, особенно кожи, и понижает АД. У больных с крово­течением фторотан может вызвать резкую гипотензию. К этому предрасполагает также и способность препарата оказывать прямое отрицательное инотропное действие. Повышение тонуса блуждающего нерва приводит к брадикардии.

Фторотан умеренно понижает тонус скелетной мускулатуры, поэтому обыч­но требуется дополнительное введение миорелаксантов. Фторотан ослабляет сократительную способность матки.

Используется для ингаляционного наркоза при хирургических вмешатель­ствах, применяется как общий анестетик у больных с хроническими заболева­ниями легких и бронхов и сахарным диабетом.

Фторотан выделяется из организма через легкие - до 80%, а 20% подверга­ется метаболизму с образованием неактивных метаболитов (трихлоруксусная кислота и бромистый водород) и выводится почками.

Энфлуран (этран) благодаря низкому коэффициенту распределения кровь/газ (1,9) обеспечивает быструю индукцию анестезии. Пробуждение тоже происходит быстро. Энфлуран не вызывает нарушений сердечного ритма, не угнетает дыхание, оказывает выраженное миорелаксирующее действие. При введении больших доз возможны падение АД и угнетение дыхания, которые, однако, быстро устраняются при снижении глубины анестезии.

Изофлуран (форан) - препарат для ингаляционного наркоза. Существенно не влияет на сократительную способность миокарда, не вызывает аритмии. Плохо растворяется в крови, поэтому быстро проникает в головной мозг. Со­ответственно состояние наркоза развивается достаточно скоро. Выход из нар­коза также непродолжительный. При глубоком наркозе может усиливаться мозговой кровоток и как следствие повышаться давление спинномозговой жидкости.

Закись азота - наименее токсичный общий анестетик. Обеспечивает быс­трую индукцию анестезии и быстрое пробуждение, не оказывает раздражаю­щего действия на слизистые оболочки дыхательных путей. Вместе с тем даже при использовании высоких концентраций закиси азота (до 95%) расслабле­ния скелетной мускулатуры не достигается, полного подавления рефлексов не происходит. В связи с этим закись азота обычно комбинируют с другими ингаляционными и неингаляционными общими анестетиками.

После наркоза с использованием закиси азота не наблюдается выраженно­го последействия, но возможна гипоксия, поэтому после окончания наркоза целесообразна ингаляция кислорода в течение 4-5 мин.

Ксенон - инертный газ без запаха. При вдыхании оставляет во рту металли­ческий привкус. Оказывает более выраженное наркотическое действие, чем за­кись азота. Наркоз проходит 4 стадии: через 1-2 мин снижается болевая чувствительность; на 2-3-й минуте развивается возбуждение с эйфорией, повышается мышечный тонус, учащается сердечный ритм; через 4-5 мин на­ступает выраженная аналгезия; наконец, через 5-7 мин развивается хирурги­ческая стадия.

Пробуждение наступает быстро, через 2-3 мин после прекращения инга­ляции восстанавливается сознание, а через 4-5 мин больной ориентирован во времени и пространстве.

Ксенон рекомендуют для проведения наркоза в детской хирургии, нейро­хирургии, для обезболивания родов, для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда, почечной и печеночной коликах, для проведения перевя­зок и болезненных манипуляций.

ЛС для неингаляционного наркоза

Неингаляционные анестетики вводят внутривенно, внутримышечно, ректально, чаще всего используется внутривенное введение. Средства для неингаляционно­го наркоза выгодно отличают простота и удобство использования, быстрое дей­ствие и отсутствие ряда осложнений, типичных для ингаляционного наркоза.

Внутривенные анестетики короткого действия

Пропанидид и пропофол - препараты короткого действия, используются для кратковременной анестезии при вправлении вывихов, репозиции отлом­ков костей при переломах, для проведения болезненных манипуляций (био­псия, установка катетера, бронхоскопия), для вводного наркоза.

 

Пропанидид

Фармакодинамика и фармакокинетика. Внутривенный анестетик короткого действия с быстрым наступлением эффекта без стадии возбуждения. Через 15-20 с после введения наступает сон. При этом развивается ряд вегетативных реакций в виде учащения дыхания и повышения ЧСС. Спустя несколько се­кунд анестезия стабилизируется и продолжается всего 3-6 мин, поэтому про­панидид считают анестетиком ультракороткого действия. Спустя 25 мин пос­ле введения препарат уже не определяется в крови. По окончании наркоза быстро восстанавливаются все функции ЦНС. В связи с этим пропанидид считают уникальным препаратом для поликлинической хирургии.

HJIP. Возможен судорожный синдром, особенно у больных эпилепсией. Не исключены тромбофлебит, бронхоспазм, тошнота и икота; возможна пере­крестная аллергия с новокаином.

Пропофол (диприван)

Фармакодинамика. Средство для внутривенного наркоза быстрого и корот­кого действия. Наркотический сон наступает через 30 с после введения. После прекращения введения быстро восстанавливается сознание. Скорость наступ­ления эффекта и кратковременность действия обусловлены фармакокинети­ческими особенностями препарата.

Пропофол показан для вводной анестезии, поддержания анестезии, обес­печения седативного эффекта у больных, находящихся на ИВЛ. Его использу­ют для получения седативного эффекта с сохранением сознания при проведе­нии диагностических процедур.

Препарат способен оказывать противорвотное действие, что особенно важно в послеоперационном периоде. Пропофол уменьшает мозговой кровоток, снижа­ет внутричерепное давление. В период индукции анестезии возможно существен­ное снижение АД из-за уменьшения периферического сосудистого тонуса.

Вводная анестезия, как правило, не сопровождается возбуждением. Могут на­блюдаться гипотензия и кратковременное апноэ (при введении больших доз пре­парата). При пробуждении достаточно редко наблюдаются тремор, галлюцинации, повышение внутричерепного давления, лихорадка. Возможны аллергические реак­ции с бронхоспазмом, ангионевротическим отеком, кожными высыпаниями. Про­пофол проникает через плацентарный барьер, поэтому его не рекомендуют приме­нять в акушерстве. Жировая эмульсия является хорошей питательной средой для микроорганизмов, поэтому необходимо тщательно соблюдать стерильность.

Фармакокинетика препарата характеризуется 3 фазами: быстрое распреде­ление (Т1/2 2-4 мин), быстрое выведение из организма (Т]/2 30-60 мин) и мед­ленная конечная фаза с перераспределением препарата из тканей, плохо снаб­жаемых кровью. Пропофол подвергается метаболизму в печени и выводится в виде неактивных метаболитов с мочой.

Внутривенные анестетики средней продолжительности действия

К препаратам средней продолжительности действия относятся препараты барбитурового ряда, а также кетамин и мидазолам.

Барбитураты

Фармакодинамика. Барбитураты способны угнетать активность ретикуляр­ной формации среднего мозга и в результате изменять функцию коры боль­ших полушарий. Реакция на внешние раздражители подавляется. Общая анестезия достигается вторично в связи с развитием глубокой общей наркотической депрессии. Нейротропное действие барбитуратов объясняют их способностью изменять функцию ГАМК-ергических синапсов. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКд-рецепторов к ГАМ К и могут сами выступать в качестве ГАМК-миметиков. Вместе с тем барбитураты подавляют эффекты возбуждаю­щих аминокислот. В результате происходят повышение тока ионов хлора че­рез хлорные каналы мембран нервных клеток и, следовательно, гиперполяри­зация клеточных мембран. Это в свою очередь ведет к снижению активности нейронов в различных отделах головного мозга.

Среди многочисленных соединений барбитурового ряда по-прежнему наи­более приемлемыми анестетиками остаются тиопентал-натрий (пентотал) и гексенал (натрия эвипан). После внутривенного введения препаратов наркоз развивается быстро и продолжается 20-25 мин. Стадия возбуждения практи­чески отсутствует, особенно при медленном внутривенном введении. Выклю­чение сознания совпадает с усилением роговичного и зрачкового, глоточного и гортанного рефлексов, повышением реактивности на болевое раздражение. В это время любое вмешательство опасно для больного: возможны повышение АД, нарушение сердечного ритма, ларинго- и бронхоспазм.

Барбитураты не оказывают самостоятельного анальгетического действия и не обеспечивают достаточного расслабления поперечнополосатой муску­латуры.

Фармакокинетика. Быстрое действие тиопентал-натрия и гексенала обуслов­лено их высокой растворимостью в липидах и хорошим проникновением в го­ловной мозг. Сравнительно небольшая длительность наркоза связана с быст­рым снижением концентрации анестетиков в крови в результате либо интенсивного метаболизма в печени (гексенал), либо перераспределения в жировую ткань (ти­опентал-натрий). Оба препарата связываются на 65-75% с альбуминами плаз­мы крови, поэтому при гипопротеинемии наркотическое действие барбитура­тов усиливается. При ацидозе связывание с белками плазмы крови снижается, что ведет к увеличению свободной фракции препаратов и усилению их эффек­та. При алкалозе, который развивается из-за гипервентиляции, напротив, свя­зывание с белками плазмы усиливается и эффекты гексенала и тиопентал-на­трия ослабляются.

Гексенал быстро окисляется в печени с образованием неактивных метабо­литов. Тиопентал-натрий первоначально распределяется во внеклеточной жид­кости, а затем поступает в жировую ткань. Депонирование препарата в жиро­вой ткани существенно замедляет его выведение из организма, что определяет посленаркозную сонливость.

НЛР этих ЛС в значительной мере связаны с их основными свойствами и проявляются угнетением дыхания. Степень нарушения вентиляции прямо за­висит от дозы и скорости внутривенного введения препаратов. Барбитураты угнетают сердечную деятельность, вызывая компенсаторную тахикардию.

В связи с этим гексенал и тиопентал-натрий противопоказаны при хрони­ческой сердечной недостаточности, почечной и печеночной недостаточности, при бронхиальной астме, кишечной непроходимости, шоке, болезни Аддисона.

Барбитураты угнетают дыхательный центр, из-за возбуждения блуждаю­щего нерва вызывают повышение тонуса бронхов, увеличивают продукцию бронхиального секрета. Препараты понижают сократительную способность миокарда, уменьшают ударный объем сердца, приводят к умеренному расши­рению сосудов и снижению АД.

Гексенал (гексобарбитал) оказывает угнетающее влияние на двигательные и сенсорные зоны коры головного мозга, тормозит стволовые образования. Слабее действует на спинной мозг, в связи с чем миорелаксация при его использовании сравнительно мало выражена. Наркоз развивается через 1-1,5 мин и длится 20-30 мин. Выделяют 5 стадий гексеналового наркоза: атарак­сию; сонливость; возбуждение (кратковременное); сон и устранение сознания (в эту стадию происходит повышение глоточного и гортанного рефлексов, возможно развитие апноэ и ларингоспазма, кашля и икоты); хирургический наркоз. При введении высоких доз может развиваться глубокий наркоз с угне­тением дыхания и сердечно-сосудистой недостаточностью.

Препарат применяют для вводного и базисного наркоза, а также для крат­ковременного однокомпонентного наркоза при малых хирургических вмеша­тельствах. Используется для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

Тиопентал-натрий (пентотал) сходен по характеристикам с гексеналом, но несколько активнее. Кроме того, он сильнее стимулирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы, чаще вызывает ларинго- и бронхоспазм.

Применяется для вводного наркоза, для кратковременного однокомпонен­тного наркоза при малых хирургических вмешательствах, для купирования судорог при столбняке, эклампсии, анафилаксии.

Кетамин и мидазолам - небарбитуровые анестетики средней продолжи­тельности действия. Сегодня кетамин занимает одно из ведущих мест в анес­тезиологии. Наркоз, вызываемый кетамином, имеет ряд особенностей, и его рассматривают как диссоциированную анестезию. При кетаминовом наркозе подавляется боль, но сохраняются сознание и рефлексы и повышается мы­шечный тонус.

Кетамин (калипсол)

Фармакодинамика и механизм действия. Кетамин является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора ЦНС - глутамата. Чувствительные к глутамату NMDA-рецепторы регулируют функцию натриевых, калиевых и каль­циевых каналов, поэтому при блокаде рецепторов кетамином нарушается де­поляризация мембран нервных клеток. Вместе с тем кетамин активирует обмен эндорфинов, приводит к стимуляции серотонинергической и норадреналинергической передачи.

При внутривенном введении кетамина наркоз развивается в течение 30 с-1 мин и длится до 5-10 мин. При внутримышечном введении наркотический эффект наступает в течение 3-5 мин, наркоз длится до 30 мин. Кетамин оказы­вает выраженное анальгетическое действие. Мышечный тонус не снижается, напротив, может развиваться каталептический мышечный гипертонус. Обезбо­ливающее действие сохраняется несколько часов после завершения кетаминовой анестезии, что очень важно в послеоперационном периоде.

Кетамин практически не угнетает дыхание. Рефлексы с дыхательных путей не подавляются, что снижает вероятность аспирации при самостоятельном ды­хании, но без применения миорелаксантов интубация невозможна. Секреция слюны и бронхиальных желез повышена, что требует сочетания кетамина с ат­ропином.

В целом кетамину свойственны большая широта терапевтического дей­ствия и минимальная токсичность. Этот анестетик незаменим при малых хи­рургических вмешательствах, гинекологических операциях, перевязках у ожо­говых больных, эндоскопических процедурах, при транпортировке больных с травматическим шоком и кровопотерей. Препарат показан для наркоза у па­циентов с отягощенным аллергическим анамнезом, применяется для вводного и комбинированного наркоза.

HЛP. При выходе из наркотического сна возможны галлюцинации и бред, что наблюдается при нарушении технологии использования анестетика.

Избыточное возбуждение лимбических структур, вызываемое кетамином, требует коррекции с помощью бензодиазепинов. Сочетание кетамина с диазе­памом обеспечивает оптимальное течение наркоза с минимальным риском осложнений.

Кетамин повышает АД, вызывает тахикардию в связи с мобилизацией цен­тральных адренергических механизмов. Стимулирующее влияние кетамина на сердечно-сосудистую систему отличает его от всех других общих анестетиков и позволяет использовать у больных в состоянии шока. Препарат усиливает мозговой кровоток, повышает внутричерепное давление. Гемодинамические эффекты кетамина также сглаживаются при сочетании с диазепамом.

Натрия оксибутират (ГОМК)

Фармакодинамика. Средство неигаляционного наркоза длительного дей­ствия. Наркоз развивается через 10-15 мин после внутривенного введения и длится до 1,5-2 ч. Механизм действия натрия оксибутирата связан с его превращением в мозговой ткани в тормозной медиатор ЦНС - ГАМК. Препарат малотоксичен и обладает свойствами антигипоксанта (повышает устойчивость мозга, миокарда, печени, сетчатки глаз к гипоксии).

Накопление ГАМК в спинном мозге определяет расслабление скелетной мускулатуры. Препарат существенно не угнетает дыхательный и сосудодвига­тельный центры. Натрия оксибутират повышает АД, при этом интраоперационная гипертензия трудно поддается коррекции.

Из-за недостаточной глубины анестезии, слабого анальгетического дей­ствия натрия оксибутират для общего обезболивания обычно применяют в комбинации с другими препаратами. Его используют для вводного и базисно­го наркоза, для анестезии у больных с печеночной и почечной недостаточно­стью, с тяжелыми интоксикациями и гипоксией.

Местные анестетики

Местные анестетики обратимо снижают возбудимость чувствительных не­рвных окончаний и блокируют проведение импульсов в нервных проводниках в зоне непосредственного применения и используются для устранения боли.

Клиническая классификация местных анестетиков, в основу которой по­ложена возможность применения для определенного вида анестезии:

  1. средства, применяемые для поверхностной анестезии: кокаин, тетрака­ин, анестезин, бумекаин;
  2. средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и про­водниковой анестезии: новокаин, тримекаин, артикаин;
  3. средства, применяемые для спинномозговой анестезии: бупивакаин;
  4. средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин.

 

Фармакодинамика. Все местноанестизирующие средства состоят из гидро­фильной аминогруппы и липофильной ароматической группы. Они представ­ляют собой основания, которые с кислотами образуют растворимые соли. При введении в ткани со слабощелочной средой (pH 7,4) освобождается основание, которое и влияет на нервные окончания и проводники. В кислой среде (при воспалении) обезболивающее действие местных анестетиков ослабляется.

Местные анестетики изменяют функцию клеточных мембран, блокируя натриевые каналы. Растворяясь в липидах мембран нервных клеток, препара­ты проникают к внутренней поверхности мембраны. Особенно подвержены действию местных анестетиков чувствительные нервные окончания афферен­тных нервов и безмиелиновые волокна.

Чувствительнее к препаратам тонкие нервные проводники. Поскольку последние отвечают за проведение болевых и температурных сигналов, в первую очередь нарушаются восприятие боли и температурная чувствительность. Несколько позднее блокируются тактильная чувствительность и функция двигательных нервов. Восстановление функций происходит в обратном порядке.

Следует помнить о резорбтивных эффектах местноанестезирующих средств, которые развиваются при их проникновении в системный кровоток и распре­делении в органах и тканях. Препараты стимулируют ЦНС, вызывая беспо­койство, тремор. Возможно развитие судорог. Вслед за фазой возбуждения следует фаза торможения с сонливостью, угнетением сознания и депрессией дыхательного центра. В больших дозах может сразу проявляться угнетающее действие препаратов на ЦНС с параличом дыхания.

Влияя на мембраны клеток миокарда, местные анестетики повышают по­рог возбудимости и увеличивают рефрактерный период. Это свойство опреде­ляет применение некоторых препаратов в качестве антиаритмических средств (лидокаин, тримекаин, пиромекаин). В больших дозах местные анестетики оказывают кардиодепрессивное действие, снижают внутрисердечную прово­димость. Возможна блокада нервно-мышечной передачи.

Местные анестетики понижают сосудистый тонус, может развиваться сис­темная гипотензия. Впрочем, кокаин оказывает сосудосуживающее действие. Местные анестетики снижают тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишеч­ника.

Фармакокинетика. Всасывание местных анестетиков зависит от васкуляризации области, в которую их вводят. В хорошо кровоснабжаемых регионах проникновение препаратов в системный кровоток велико и можно ожидать резорбтивных эффектов. Более того, сосудорасширяющее действие самих ме­стных анестетиков еще более усиливает их всасывание. Для уменьшения всасывания из места инъекций к растворам местных анестетиков добавляют раствор адреналина гидрохлорида.

Местные анестетики - производные амидов подвергаются биотрансфор­мации в печени. Эфиры в основном гидролизуются эстеразами крови и тка­ней. Метаболиты выводятся почками.

Местные анестетики проникают через плацентарный барьер и могут ока­зывать токсическое влияние на плод.

Применение местных анестетиков. В зависимости от места и способа введе­ния анестетиков выделяют несколько видов местной анестезии:

терминальная (поверхностная) анестезия достигается нанесением препара­тов на слизистые оболочки и на раны. В этом случае блокируются чувстви­тельные нервные окончания. Для этого вида анестезии используют бупивакаин, бумекаин, тетракаин, анестезин, лидокаин, тримекаин;

инфильтрационная анестезия выполняется путем пропитывания тканей местным анестетиком. Этот вид обезболивания используется в хирургической практике для выполнения небольших хирургических операций. Для продле­ния эффекта анестетиков к ним добавляют сосудосуживающие средства (адре­налин, мезатон);

проводниковая анестезия достигается введением местного анестетика в околоневральное пространство, чтобы блокировать проведение импульсов по нерву. Варианты проводниковой анестезии - эпидуральная анестезия (приме­няют лидокаин, тримекаин, артикаин) и спинальная анестезия (применяют лидокаин, тримекаин, артикаин, бупивакаин).

Эпидуральная и проводнико­вая анестезия проводятся при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностях.

HЛP. Осложнения при использовании местных анестетиков обусловлены в основном их влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему при резорб­ции. Достаточно часто наблюдаются аллергические реакции, в основном при использовании эфиров. Следует помнить о возможности перекрестной аллер­гии к представителям одной химической группы.


Клиническая фармакология периферических миорелаксантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Для выполнения хирургического вмешательства необходимо хорошее мы­шечное расслабление при анестезиологическом пособии. Не все общие анес­тетики обеспечивают снижение мышечного тонуса, для усиления их действия широко используют миорелаксанты. Особенно необходимы эти препараты для эндотрахеального обезболивания.

Классификация миорелаксантов периферического действия:

1. недеполяризующие средства (конкурентного действия):

· бензилизохинолины - тубокурарин-хлорид, атракурия безилат, цисат- ракурия безилат, мивакурия хлорид;

· аминостероиды - пипекурония бромид, панкурония бромид, векурония бромид;

  1. деполяризующие миорелаксанты - суксаметоний.

 

Фармакодинамика. С клинической точки зрения недеполяризующие мио­релаксанты целесообразно разделить на препараты короткого действия (15-30 мин), препараты средней продолжительности действия (30-40 мин) и длительного действия (60-120 мин). Короткодействующие представляет мивакурий, средней продолжительности действия - атракурий, цисатракурий, векуроний, длительного действия - панкуроний и пипекуроний.

Анестезиологи выделяют также миорелаксанты однофазного и двухфазно­го типов действия. Такое разделение обусловлено клиническими различиями в развитии миорелаксации.

Препараты двухфазного действия вызывают мышечные подергивания сра­зу после внутривенного введения. Их эффект усиливается при использовании антихолинэстеразных средств, гипотермии, респираторном алкалозе. Действие ослабевает внезапно по мере снижения концентрации в области нервно-мы­шечного синапса.

Миорелаксанты однофазного действия не вызывают мышечных фасцикуляций, антихолинэстеразные средства снижают их эффект. Выраженность бло­кады нервно-мышечной передачи усиливается при повторном введении, анестезии эфиром, фторотаном, гипотермии.

Недеполяризующие миорелаксанты (конкурентного типа действия) угнета­ют нервно-мышечную передачу, взаимодействуя с н-холинорецепторами кон­цевых пластинок постсинаптических мембран. Они конкурируют за места свя­зывания с ацетилхолином и препятствуют деполяризации клеточных мембран. Если повысить содержание ацетилхолина в области н-холинорецепторов кон­цевой пластинки, то действие миорелаксантов будет ослабляться.

Деполяризующие средства возбуждают н-холинорецепторы концевой плас­тинки нервно-мышечного синапса так же, как и ацетилхолин. Они вызывают стойкую деполяризацию мембран, поскольку не подвергаются гидролизу ацетилхолинэстеразой. В действии деполяризующих средств выделяют две фазы. Первая фаза проявляется мышечными сокращениями, вторая - расслаблени­ем поперечнополосатой мускулатуры. Антихолинэстеразные средства усили­вают влияние деполяризующих миорелаксантов на нервно-мышечную пере­дачу, так как накопление ацетилхолина в синаптической щели еще больше увеличивает деполяризацию клеточных мембран.

При использовании недеполяризующих миорелаксантов (курареподобных средств) мускулатура расслабляется в определенной последовательности. Сна­чала расслабляются мышцы глаз и век, затем - мимическая и жевательная мускулатура, релаксируются мышцы гортани, глотки, рук, ног, живота. Последни­ми расслабляются мышцы диафрагмы. Препараты не вызывают утраты сознания, не оказывают седативного и обезболивающего действия. Восстановление функ­ции поперечнополосатой мускулатуры происходит в обратном порядке.

Фармакокинетика. Скорость развития эффекта миорелаксантов зависит от их поступления из крови (эти препараты вводят внутривенно) в область нервно-мышечных синапсов. Длительность действия определяется скоростью элиминации. Изменение содержания недеполяризующих миорелаксантов в крови разделяют на две фазы: быструю, когда их плазменная концентрация быстро уменьшается, и медленную. Первая связана с поступлением препара­тов в ткани, вторая характеризует экскрецию из организма.

Тубокурарин метаболизируется слабо, и около 50-60% примененной дозы выводится почками за 24 ч.

Атракурия безилат метаболизируется в печени с образованием неактивных соединений. Основной метаболит - лаудоназин. Ранее считали, что лаудоназин, проникая через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, может спровоци­ровать судороги. Однако клинические испытания не выявили связи между концентрацией лаудоназина в крови и развитием судорожного синдрома. Около 15% введенной дозы выводится почками. Прекращение нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не зависит от его метаболизма в печени и выведения с мочой, поэтому на длительность миорелаксирующего эффекта атракурия безилата изменения функции печени и почек не влияют.

Панкурония бромид выделяется преимущественно почками, но около 15- 25% введенной дозы метаболизируется в печени. Его основной метаболит 3- гидроксипанкуроний малоактивен. Пипекурония бромид также выводится в неизмененном виде почками. Векурония бромид выводится преимущественно с желчью. За 24 ч этим путем элиминируется 40-80% активного вещества. Около 30% выводится почками.

Суксаметоний после внутривенного введения распределяется в крови и внеклеточной жидкости. Более 90% введенной дозы подвергается гидролизу бутирилхолинэстеразой крови, поэтому длительность действия препарата в первую очередь обусловлена активностью этого фермента.

Показания. Миорелаксанты используются для общей анестезии, чтобы выполнить интубацию трахеи, расслабить поперечнополосатую мускулатуру при ортопедических операциях, при вмешательствах на органах брюшной по­лости, для проведения ИВЛ. При кратковременных вмешательствах средством выбора может быть суксаметоний.

НЛР. Недеполяризующие миорелаксанты могут вызывать высвобождение гистамина, что ведет к гиперемии кожи, снижению АД, тахикардии, бронхо­спазму.

Возможны некоторые вегетативные эффекты: снижение АД (тубокурарин) или его повышение (панкурония бромид).

Деполяризующий миорелаксант суксаметоний обусловливает послеопера­ционные мышечные боли. Возможны также миоглобинемия, повышение или понижение АД, тахикардия, повышение внутриглазного и внутричерепного давления, гиперкалиемия, гипертермия.

Взаимодействие с другими ЛС. Действие недеполяризующих миорелаксан­тов усиливают общие анестетики, фентанил, аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин и др.), полипептидные антибиотики (полимиксин), клиндамицин, линкомицин, тетрациклины, метронидазол в высоких дозах, диуретики, p-адреноблокаторы, тиамин, хинидин, лидокаин, новокаинамид, препараты солей лития, α-адреноблокаторы, препараты магния.

Эффективность недеполяризующих миорелаксантов снижается при дли­тельном предшествующем приеме глюкокортикостероидов, при использова­нии дифенина, карбамазепина, азатиоприна, теофиллина, норадреналина, кальция хлорида. Антагонистами недеполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства.

Растворы недеполяризующих миорелаксантов разрушаются в щелочной среде, например при смешивании в одном шприце с тиопенталом.

Деполяризующий миорелаксант суксаметоний при введении с антихолинэстеразными средствами действует гораздо дольше, так как последние, бло­кируя бутирилхолинэстеразу крови, подавляют разрушение миорелаксанта. Действие суксаметония усиливают аминазин, циклофосфамид, кетамин, мор­фин. Длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, увеличивают соли магния и лития, аминогликозиды, полимиксин и клинда­мицин, хинидин, новокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы.