Шпаргалки к экзаменам и зачётам

Клиническая фармакология препаратов железа, цианокобаламина, фолиевой кислоты.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Железо - незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, цитохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина свя­зывается со специфическими рецепторами на мембранах пролифе­рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки. При дефиците железа в организме образуются эритроциты с недо­статочным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление недостатка железа – гипохромная (железодефицитная) анемия.

Фармакокинетика препаратов железа для приема внутрь

Всасывание железа в ЖКТ регулируется двумя механизмами:

· Физиологический механизм - быстро насыщаемый ферритиновый активный транспорт, обеспечивающий поступление небольшого количества железа, содержащегося в пище (до 3-4 мг/сут). Двухва­лентный ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентно­го. Физиологическое всасывание железа происходит главным об­разом в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тощей кишки. Содержащийся в слизистой оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с ним комплеса - ферритина. После прохождения кишечного барь­ера железо в сыворотке крови связывается с трансферрином и по­ступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В тканевых депо железо также находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

· Пассивная абсорбция за счёт простой диффузии по градиенту кон­центрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно превышающих его содержание в обычной пище. Она происходит на протяжении всего кишечника, однако интенсивность всасыва­ния уменьшается по направлению к толстой кишке. Соляная кис­лота увеличивает всасывание молекулярного железа (переводит в ионизированную форму), существенно не влияет на абсорбцию лекарственного Fe²⁺. Трёхвалентное железо под влиянием восстано­вителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, янтар­ной кислот и др.) переходит в двухвалентное. α-Аминокислота серин способствует более эффективному всасыванию железа и его поступ­лению в системный кровоток.

Абсорбция Fe²⁺ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30-35% до 5-7%. Таким образом, приём Fe²⁺ в разовой дозе, превышающей 130-150 мг, и суточной более 400-450 мг не приводит к увеличению его по­ступления в организм. Максимальное количество Fe²⁺, способное поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание железа зависит также от степени его дефицита в организме: при гипохромной анемии всасывается 25-30% принятой внутрь дозы, при дефиците железа без анемии - 15-17%, при отсутствии дефицита железа - 3-7%. Препараты железа лучше всасываются при приёме натощак.

Железа сульфат	Актиферрин капсулы, сироп
Фенюльс капсулы
Ферроплекс драже
Железа глюконат	Ферронал капсулы
Железа фумарат	Ви-фер капсулы
Железа хлорид	Гемофер сироп

Фармакокинетика препаратов железа для парентерального применения

Фербитол	Железо-сорбитоловый комплекс; после внутримышечно­го введения в течение 12 ч всасывается до 85% дозы же­леза, 20-30% выводится почками в неизменённом виде. Полностью препарат выводится из организма в течение 20 дней
Феррум Лек	Для внутривенного введения применяют сахарат железа; препарат не выделяется почками и кишечником; для внут­римышечного введения используют низкомолекулярный декстран железа; абсорбируется исключительно (как и другие декстраны) лимфатической системой
Ферковен	Препарат для внутривенного введения используется в виде сахарата железа; усваивается организмом на 90%. Около 10% введённого препарата выводится из организма поч­ками

После парентерального введения препаратов железа уже через 12- 24 ч первые порции введённого Fe²⁺ обнаруживают в эритроцитах. Однако более значительная часть железа для синтеза гемоглобина поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени, селёзенки и костного мозга.

Показания и режим дозирования

Показания - лечение и профилактика железодефицитных анемий (в том числе при кровопотерях, повышенной потребности в железе, например, в период беременности, лактации, на определённых ста­диях лечения В₁₂-дефицитных анемий). Относительные показания для парентерального введения препаратов железа - непереносимость препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое те­чение энтерита, язвенного колита, обострение язвенной болезни), нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь (напри­мер, при длительной частой диарее, синдроме мальабсорбции), тя­жёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в орга­низме; анемия в III триместре беременности.

Минимальная суточная доза железа (20-30 мг внутрь, 100 мг парентерально) должна обеспечивать оптимальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасыва­ние железа.

В зависимости от массы тела, пола, конституции больного обыч­но в организм должно поступать не менее 20-30 мг Fe²⁺ в сутки, что может быть обеспечено суточной дозой Fe²⁺ 100 мг. При хорошей пе­реносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что осо­бенно благоприятно при скорости эритропоэза выше средней (напри­мер, 3-3,5 г/л в сутки). В этом случае необходимо поступление в организм 75-100 мг Fe²⁺ в сутки (т.е. больному необходимо прини­мать 300-400 мг Fe²⁺ при условии его хорошей переносимости). Если не всё всосавшееся Fe²⁺ идёт на эритропоэз, оставшаяся часть уже на начальных этапах откладывается в депо, что приводит к обще­му уменьшению длительности лечения. Увеличение дозы Fe²⁺ более 300-400 мг в сутки не имеет смысла, поскольку не приводит к даль­нейшему увеличению абсорбции. Следовательно, минимально эф­фективная суточная доза Fe²⁺для взрослого 100 мг Fe²⁺(реже 60- 80 мг), а максимальная 300-400 мг Fe²⁺. Препараты железа назначают за 1 ч до еды или не ранее чем через 2 ч после еды.

Общая продолжительность лечения препаратами железами для приёма внутрь составляет не менее 2-3 мес, а нередко и до 4-6 мес. После достижения содержания гемоглобина 120 г/л приём препа­ратов железа продолжают ещё не менее 1,5-2 мес. После нормали­зации содержания гемоглобина, особенно при плохой переносимо­сти препаратов железа, дозу можно снизить до профилактичес­кой (30-60 мг Fe²⁺ в сутки). При продолжающихся потерях железа (например, обильные менструации) профилактический приём про­водят в течение 6 мес и более после нормализации содержания ге­моглобина.

Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в виде сиропа или капель для приёма внутрь.

Побочные эффекты

Побочные эффекты препаратов железа для приемов внутрь

Наиболее часто возникают гиперемия кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (свя­зывание Fe²⁺ с сероводородом - физиологическим стимулятором моторики кишечника), реже диарея, боли в эпигастральной области, кишечные колики, отрыжка.

При появлении побочных эффектов тактику врача определяет их выраженность. При невыраженных побочных эффектах (диспептические расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат пролон­гированного действия. При побочных эффектах средней выражен­ности решают вопрос о целесообразности назначения препаратов железа парентерально. При выраженных побочных эффектах (когда присоединяются симптомы резорбтивного действия) лечение препа­ратами железа прекращают.

Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения

Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Побочные действия по тяжести подразделяют на лёгкие (умеренная слабость, прилив крови к лицу, невыраженное головокружение, не­домогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя­жёлые (неприятные ощущения в мышцах, сильная боль в пояснице, тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, голово­кружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повышенное потоотделе­ние, крапивница, ангинозные боли) и тяжёлые (одышка, кашель, выраженные сжимающие боли в грудной клетке, тахикардия и по­тливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточ­ность; возможна энцефалопатия с судорожным синдромом).

Различают часто (у 5% и выше) и редко встречающиеся побочные действия. Частые: прилив крови к лицу, тошнота, головокружение, незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливающие боли за грудиной, болезненность и инфильтраты в месте инъекции. Вероятность развития побочных эффектов суще­ственно повышается при внутривенном введении препарата, особен­но методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией).

По времени возникновения различают ранние (в первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через 1-24 ч) побочные эффекты. К по­здним побочным эффектам относят лихорадку, сыпь, болевые синд­ромы, артралгию, генерализованные лимфаденопатии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций.

Симптомы передозировки препаратов железа

Ранние симптомы - боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нару­шения сознания, симптомов гипервентиляции.

При незначительной передозировке препаратов железа необходи­мо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами.

Специфическая терапия при тяжёлых отравлениях заключается в применении дефероксамина. При остром отравлении для связыва­ния невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перо­рально по 5-10 г (10-20 ампул), предварительно растворённых в воде. Для связывания всосавшегося железа дефероксамин вводят по 1-2 г каждые 3-12 ч в/м. При развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптомати­ческую терапию.

Противопоказания

Противопоказания - гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании железа в организме, нарушение утили­зации уже находящегося в организме железа при нормальной или повышенной концентрации его в плазме крови. Парентеральное применение препаратов железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраженной предрасположенности к ним; остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите; выраженных нарушениях функций пече­ни и почек.

Лекарственное взаимодействие

После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание же­леза угнетается в течение 1-2 ч, а после приёма антацидов, содержа­щих кальций, магний, алюминий, - в течение 3 ч. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения. При необходимости одновременного назначения препарат железа прини­мают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципрофлоксα- цина, ломефлоксацина) через интервал времени, необходимый для достижения С_max антибиотика в плазме крови. Так же поступают при употреблении продуктов питания с высоким содержанием ионов кальция.

Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запи­вать чаем в связи с взаимодействием с танином и образованием пло­хо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых расте­ний, молоко и молочные продукты, мороженое, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.

Сравнительная характеристика и выбор препаратов железа для приема внутрь

Препараты железа можно разделить на монокомпонентные (со­держат только соль железа) и комбинированные (в их состав входят соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты желе­за.

1. Монокомпонентные препараты железа.

· Содержащие Fe³⁺: Fe³⁺ (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер).

· Содержащие Fe²⁺: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (гемофер пролангатум, актиферрин, ферро-градумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер).

2. Препараты железа, содержащие железа сульфат и аскорбино­вую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорби­новая кислота переводит трёхвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его всасывания.

1. Препараты железа, содержащие железо и фолиевую кислоту: железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальто­фер фол), железа сульфат + фолиевая кислота (гино-тардиферон), железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп).

В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее приме­нение препаратов железа в виде сиропа (актиферрин), капель для приёма внутрь (гемофер).

Препараты цианокобаламина, фолиевой кислоты

Имеются два препарата витамина В₁₂ - цианокобаламин и оксикобаламин.

Цианокобаламин. Применение цианокобаламина противопоказано при гипер­чувствительности к препарату, гиперкоагуляции (в том числе при тромбозах), при эритроцитозах, эритемии. С осторожностью и в меньших дозах применяют при стенокардии. Аллергические реакции встречаются редко. Цианокобаламин нельзя вводить в одном шприце с растворами витаминов В₁, В₆, так как ион кобальта способствует их разрушению. Курсовое лечение витамином В₁₂ нередко приходится проводить пожиз­ненно, если не удается скорректировать патофизиологические механизмы, приведшие к его дефициту.

Оксикобаламин лучше связывается с белками плазмы и меньше выделяется с мочой. В связи с этим возможно применение меньших доз препарата с большими интервалами.

Фолиевая кислота применяется для лечения мегалобластных анемий, обус­ловленных ее дефицитом. Применение фолиевой кислоты необходимо при фолиеводефицитной анемии алиментарного происхождения, вследствие воз­росшей потребности в фолатах при беременности, хронических инфекцион­ных заболеваниях, гемолитических анемиях, при снижении всасывания фоли­евой кислоты, при алкоголизме.

Совместное использование с анальгетиками, противосудорожными препа­ратами, антацидами, сульфаниламидами, антибиотиками, цитостатиками сни­жает эффект лечения.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении фолиевой кислоты очень редки.