Клиническая фармакология отхаркивающих средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Образование бронхиального секрета – одно из обязательных условий нормального функционирования бронхиального дерева. Бронхиальный секрет сложен по составу и представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из растворимой и нерастворимой фазы. В растворимой содержатся электролиты, сывороточные компоненты, локально секретируемые белки, БАВ, ферменты и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярную структуру и образуется вследствие местно синтезируемых макромолекулярных гликопротеиновых комплексов муцинов.
Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренирования, возникает кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне или образованных эндогенно. При нарушении бронхиального дренирования кашель становится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показано назначение отхаркивающих средств.
Классификация ЛС, усиливающих выделение мокроты:
· Собственно отхаркивающие ЛС
- рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея, солодки, ипекакуаны, натрия бензоат, терпингидрат, ликорин, эфирные масла, например терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое)
- резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат)
· Муколитические (секретолитические) препараты
- протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза)
- производное цистеина (ацетилцистеин)
- препараты нового поколения – мукорегуляторы, производные алкалоида визицина (бромгексин, амброксол).
Отхаркивающие ЛС рефлекторного действия. При приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного
центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Действующее начало отхаркивающих средств растительного происхождения — алкалоиды и сапонины. ЛС этой группы способствуют разжижению слизи из-за увеличения транссудации плазмы, усилению моторной функции бронхов и повышению активности мерцательного эпителия. Эфирные масла в малых дозах вызывают гиперемию слизистой оболочки бронхов и повышение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах - сужение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьшение сек-
реции слизи.
Отхаркивающие ЛС резорбтивного действия увеличивают бронхиальную секрецию, вызывают разжижение бронхиального секрета и тем самым облегчают откашливание. Йодсодержащие препараты также стимулируют расщепление белков.
Протеолитические ферменты разрушают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Эффективны при затруднении откашливания слизистой и гнойной мокроты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.
Производное цистеина расщепляет дисульфидные связи между мукопротеиновыми комплексами слизи и тем самым снижает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а также синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. При использовании в виде аэрозоля оказывает сильное и быстрое действие. Однако у тяжёлых ослабленных больных, не способных активно откашливать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её накоплению в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточности. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и позиционный дренаж.
Препараты нового пококления. Отхаркивающее действие у амброксола (метаболит бромгексина) выражено сильнее, чем у бромгексина. Особенность этих препаратов — способность увеличивать
содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования распада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах II типа. Препараты повышают мукоцилиарный
транспорт (опосредованно, вследствие увеличения содержания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты. Бромгексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются выраженному эффекту пресистемной элиминации. Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначительном количестве в сердечной и мышечной тканях. После биотрансформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты.
Показания. Острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся выделением вязкой мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэктатическая болезнь), лечение и профилактика респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей и новорождённых.
Побочные эффекты. Диспепсические явления, аллергические реакции. При внутривенном введении могут обусловить артериальную гипотензию (редко), озноб с повышением температуры тела
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, 1 триместр беременности.
Взаимодействия. Отхаркивающие с противокашлевыми – скопление мокроты в дыхательных путях, с антибиотиками (амоксицилин, макролиды, доксициклин) – повышение концентрации антибиотиков в дыхательных путях. Муколитики с противокашлевыми и антибиотиками тоже самое. Неферментные муколитики с протеолитическими ферментами, с щелочными растворами – инактивация. Ацетилцистеин с парацетамолом – снижение гепатотоксического действия парацетамола.
82.Клиническая фармакология муколитических средств. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
К муколитическим средствам относят лекарственные препараты, которые непосредственно действуют на мокроту, разжижают и облегчают удаление вязких секретов и экссудатов при воспалительных заболеваниях дыхательных путей.
Классификация:
1) Активаторы синтеза секрета подслизистыми клетками - Карбоцистеин (флуифорт) S-карбоксиметилцистеин (мукодин).
2)Изменяющие адгезию (прилипание) секрета - Производные алкалоидов:
а) бромгексин
б) амброксол (лазольван, амбросан, амбролан)
3)Разрывающие полимеры секрета - Тиоловые производные цистеина – ацетилцистеин
4) Гидратанты секрета (на гель) - КI, Н20, гипертонические растворы NaCl
5) Стимуляторы гастро-бронхиального рефлекса - Растительные - термопсис, солодка, алтей.
Выделяют три группы муколитических препаратов:
1.Протеолитические фермент (трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.) разжижают мокроту за счет разрыва пептидных связей белка геля мокроты, что облегчает ее отделение. Протеолитические ферменты разрывают пептидные связи в белковых молекулах. Рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза вызывают деполимеризацию молекул РНК и ДНК. Выпускается рекомбинантный препарат α-дезоксирибонуклеазы (а-ДНКазы) - Пульмозим. Ферментные препараты применяют ингаляционно. Для облегчения разжижения и отделения мокроты рекомендуется при применении отхаркивающих препаратов назначать обильное теплое питье. Могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.
2.Аминокислоты с SH–группой разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, что приводит к деполяризации мукопротеидов и уменьшению вязкости слизи. К этой группе относятся ацетилцистеин, карбоцистеин, месна. Ацетилцистеин - выпускаются препараты ацетилцистеина в виде шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора для приема внутрь, для парентерального введения (вводят внутримышечно, внутривенно), применяют в виде ингаляций и внутритрахеально (в виде медленной инстилляции). Биодоступность при приеме внутрь составляет порядка 10%.
Побочные действия: возможна тошнота, рвота, шум в ушах, крапивница. Осторожность следует соблюдать при применении препарата у больных бронхиальной астмой (при внутривенном введении возможен бронхоспазм).
Противопоказания: при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, склонности к легочным кровотечениям, заболеваниях печени, почек, дисфункции надпочечников, при беременности, лактации.
Взаимодействия: Смешивание растворов ацетилцистеина с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов нежелательно во избежание инактивации препарата, уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, усиливает эффект нитроглицерина (интервал между приемами должен быть не менее 2 ч).
3. Мукорегуляторы представляют собой генерацию препаратов, производных визицина. Эти препараты оказывают муколитическое и отхаркивающее действие, что обусловлено деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Кроме того, они стимулируют регенерацию реснитчатых клеток мерцательного эпителия и повышают его активность. Мукорегуляторы стимулируют также синтез сурфактанта альвеолоцитов и блокируют его распад. Представителями этой группы являются бромгексин и амброксол. Легочный сурфактант обладает защитными свойствами в отношении альвеолярных клеток, а также регулирует реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчает отделение мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактанта наблюдается при различных бронхолегочных заболеваниях. Бромгексин назначают внутрь в таблетках или растворах, в тяжелых случаях внутривенно. Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны аллергические реакции (кожная сыпь, ринит и др.). При длительном приеме возможны диспептические расстройства. Амброксол по химическому строению, фармакологическим свойствам и механизму действия существенно не отличается от бромгексина. Эти препараты хорошо всасываются в ЖКТ, бромгексин накапливается в жировой ткани, печени, почках, после биотрансформации он превращается в амброксол, из которого в печени образуется неактивный метаболит.