Клиническая фармакология антидепрессантов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Антидепрессанты (тимоаналептики) – ЛС с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект .
Серотонин – тимоаналептическое действие, контролирует импульсивные влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание, регулирует циклы сна, уменьшает чувствительность к боли.
Норадренлин – общее активирующее, в том числе психомоторную деятельность, уровень бодрствования
Также у антидепрессантов выявляются эффекты блокады обратного захвата дофамина, блокада гистаминовых, м-холино-, α1- адрено- и α2-адренорецепторов, блокада D2, C2, C3 рецепторов, ингибирование МАО.
Классификация
· Трициклические антидепрассанты: амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин, миансерин, пипофезин, тразодон
· Ингибиторы моноаминооксидазы: моклобемид, пирлиндол
· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам
· Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадренолина: милнаципрамин, венлафаксин, дулоксетин
· Другие антидепрессанты: адеметионин, миртазапин, тианептин
- С преимущественно седативным действием – амитриптилин, пипофезин, миансерин
- Сбалансированного действия – мапротилин, пирлиндол (пиразидол), кломипрамин, сертралин, пароксетин
- С преимущественно стимулирующим действием – ингибиторы МАО, флуоксетин, имипрамин
Фармакодинамика и НЛР. Большинство антидепрессантов угнетают обратный нейрональный захват норадреналина и/или серотонина. К антидепрессантам первого поколения относятся трициклические антидепрессанты (типичный представитель - амитриптилин). Наряду с высокой активностью, связанной с блокадой обратного захвата норадреналина и/или серотонина в синапсах ЦНС, эти ЛС оказывают выраженное седативное действие и способны влиять на многие вегетативные процессы.
Последнее свойство трициклических антидепрессантов связано с блокадой м-холинорецепторов (атропиноподобные НЛР) и α-адренорецепторов (ортостатическая гипотензия, тахикардия).
Антидепрессанты второго поколения - избирательные ингибиторы нейронального захвата серотонина (флуоксетин) во многом лишены НЛР, связанных с блокадой периферических холино- и адренорецепторов.
Наряду с этим выделяют ингибиторы МАО, которые сравнительно редко используются в клинической практике из-за высокого риска НЛР (ортостатическая гипотензия, атропиноподобные эффекты, поражение печени) и нежелательных взаимодействий с другими ЛС. Выраженность НЛР меньше, а переносимость лучше у ингибиторов МАО обратимого и избирательного (ингибируется только МАО-А) действия (моклобемид).
Кроме вышеперечисленных, к антидепрессантам относят ряд ЛС, не влияющих на обратный захват норадреналина/серотонина и не являющихся ингибиторами МАО это так называемые атипичные антидепрессанты (тразодон, миансерин).
Показания. Депрессивные состояния различного происхождения.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судрожные припадки, заболевания печени и почек, стойкая артериальная гипотензия, беременность.
Трициклические антидепрессанты
Фармакодинамика. Наиболее эффективны при лечении умеренной и тяжелой депрессии. Быстро редуцируют расстройства сна у больных депрессией. Эффект этих ЛС развивается не ранее 2-3 нед от начала лечения.
НЛР. Нарушения сердечного ритма и проводимости (особенно при применении амитриптилина), судорожные припадки, нарушение функции печени и почек, избыточное седативное действие. М-холиноблокирующее действие этих препаратов обусловливает сухость во рту, расстройства аккомодации, запоры, задержку мочеиспускания, потливость.
При внезапном прекращении длительного лечения возможно развитие синдрома отмены.
Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО (возможны гиперпиретические кризы, судороги, смерть), их следует назначать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.
Амитриптилин
Абсорбция высокая. Биодоступность амитриптилина при введении различными путями 30-60%, его метаболита нортриптилина 46-70%. Связь с белками плазмы 96%. Максимальная концентрация 0,04-0,16 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2,0-7,7 ч. При равных дозах максимальная концентрация при приеме капсул ниже, что обусловливает меньший кардиотоксический эффект. Терапевтические концентрации в крови для амитриптилина 50-250 нг/мл, для нортриптилина 50-150 нг/мл. Легко проходит (в том числе нортриптилин) через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.
Метаболизируется в печени (путем деметилирования, гидроксилирования. N-окисления) с образованием активных (нортриптилин, 10-гидроксиамитриптилин) и неактивных метаболитов. Выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов) и частично с калом. Т1/2 амитриптилина 10-26 ч, нортриптилина 18-44 ч.
Тианептин (коаксил)
Тианептин - атипичный трициклический антидепрессант.
После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из желудочно- кишечного тракта, равномерно распределяется в организме. Связь с белками плазмы около 94%. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический.
Метаболизируется в печени путем (3-окисления и N-деметилирования.
Выводится почками (8% в неизмененном виде). Т1/2 2,5 ч. При почечной недостаточности, а также у пациентов старше 70 лет Т1/2 увеличивается на 1 ч. При печеночной недостаточности фармакокинетика существенно не меняется (даже при циррозе печени у больных хроническим алкоголизмом).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Фармакодинамика. Эффективны при лечении депрессий, эффект наступает через 1-2 нед лечения. В отличие от трициклических антидепрессантов не вызывают ортостатической гипотензии, не дают седативного эффекта, некардиотоксичны.
НЛР. Избыточная седация и м-холиноблокирующее действие у ингибиторов обратного захвата серотонина выражены меньше, чем у трициклических антидепрессантов. Препараты этой группы часто вызывают тошноту, рвоту, диспепсию (дозозависимые НЛР).
Могут вызывать головокружение, головную боль, сонливость или бессонницу. При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможно прогрессирующее похудание).
Взаимодействие с другими ЛС. Препараты этой группы несовместимы с ингибиторами МАО, их следует назначать не ранее чем через 2 (для пароксетина) - 5 (для флуоксетина) нед после отмены ингибиторов МАО.
Препараты, угнетающие ЦНС, повышают риск развития побочных эффектов и усиления угнетающего действия на ЦНС.
Флуоксетин (прозак)
Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 40 мг 6-8 ч, значение максимальной концентрации 15-55 нг/мл. Капсулы и водный раствор препарата биоэквивалентны, прием пищи не влияет на биодоступность.
Связь с белками плазмы 94,5% (включая альбумин и α1-гликопротеин). Объем распределения высокий, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.
Обе энантиомерные формы эквиэффективны, но S-флуоксетин выводится медленнее и преобладает над R-формой при равновесной концентрации. В печени энантиомеры метаболизируются до активного метаболита - норфлуоксетина. Метаболиты выводятся с мочой (80%) и калом (15%), преимущественно в виде глюкуронидов. Т1/2 флуоксетина 1-4 сут при однократном приеме и 4-6 сут после достижения равновесной концентрации.
Т1/2 норфлуоксетина 4-16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию активных форм, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных циррозом печени Т1/2 увеличивается в 3-4 раза.
При одновременном применении с препаратами с высоким связыванием с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможны повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) фракций этих препаратов и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.
Пароксетин (паксил)
Ингибиторы моноаминооксидазы
Применение ингибиторов МАО в настоящее время ограничено из-за высокой частоты НЛР и нежелательных взаимодействий с другими ЛС.
Моклобемид (аурорикс) - антидепрессант, избирательный (МАО-А) и обратимый ингибитор МАО.
Фармакодинамика. Моклобемид избирательно и обратимо ингибирует МАО- А, тормозит метаболизм серотонина (преимущественно), норадреналина и дофамина, повышает их содержание в ЦНС.
Оказывая антидепрессивное действие, повышает настроение и способность к концентрации внимания, устраняет усталость, дисфорию, нервное истощение, психомоторную заторможенность, улучшает сон.
Оптимальный антидепрессивный эффект развивается при угнетении МАО на 60-80%. Действие проявляется к концу 1-й недели лечения. Не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции.
Фармакокинетика. Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и полная. Максимальная концентрация достигается через 1 ч после однократного приема. Равновесная концентрация создается к концу 1-й недели лечения. Биодоступность (в зависимости от величины принимаемой дозы) 40-80%. Объем распределения 1,2 л/кг. Связь с белками плазмы (альбуминами) 80%. Легко проходит через тканевые барьеры, кажущийся объем распределения около 1,2 л/кг.
Метаболизируется в печени в ходе окислительных реакций изоферментами CYP2C9 и CYP2D6. В виде метаболитов (в неизмененном виде 1%) быстро выводится из организма почками, общий клиренс 20-50 л/ч. Т1/2 1-4 ч.
Противопоказания. Гиперчувствительность, острые состояния со спутанностью сознания, возбуждение, ажитация, феохромоцитома, беременность, период лактации, детский возраст.
НЛР. Головокружение, головная боль, тревожность, возбуждение, ажитация, бессонница, страх, нечеткость зрительного восприятия, парестезии.
Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает и удлиняет действие симпатомиметиков, опиатов и ибупрофена. Усиливает сосудосуживающий эффект тирамина, содержащегося в пищевых продуктах, что требует его исключения (по возможности) из рациона. Не рекомендуется сочетать с кломипрамином (увеличивается вероятность тяжелых реакций ЦНС). Лечение трициклическими и другими антидепрессантами можно начать сразу после отмены моклобемида. Циметидин и другие ингибиторы микросомального окисления замедляют метаболизм. Не меняет фармакодинамику и фармакокинетику непрямых антикоагулянтов, дигоксина и этанола. Декстрометорфан повышает риск развития тяжелых побочных реакций ЦНС.