Система комплемента, пути ее активации и механизм действия.
Комплемент — собирательный термин для системы примерно из 20 белков, многие из которых являются предшественниками ферментов (проферментами). Главными действующими факторами этой системы являются 11 белков, обозначаемых С1-С9, В и D. Все они присутствуют в норме среди белков плазмы крови, как и среди белков, просочившихся из капилляров в тканевые пространства. Проферменты в норме не активны, но они могут активироваться так называемым классическим путем. Комплемент является основным гуморальным компонентом врождённого иммунного ответа. У человека этот механизм активируется путём связывания белков комплемента с углеводами на поверхности микробных клеток, либо путём связывания комплемента с антителами, которые прикрепились к этим микробам. Сигнал в виде прикрепленного к мембране клетки комплемента запускает быстрые реакции, направленные на разрушение такой клетки. Скорость этих реакций обусловлена усилением, возникающим вследствие последовательной протеолитической активации молекул комплемента, которые сами по себе являются протеазами. После того, как белки комплемента прикрепились к микроорганизму, запускается их протеолитическое действие, что, в свою очередь, активирует другие протеазы системы комплемента, и так далее. Существуют три пути активации комплемента: классический, лектиновый и альтернативный. За неспецифическую реакцию врождённого иммунитета без участия антител отвечают лектиновый и альтернативный пути активации комплемента. У позвоночных комплемент также участвует в реакциях специфического иммунитета, при этом его активация обычно происходит по классическому пути. Классический путь активации комплемента - это иммунологически обусловленный процесс, инициированный антителами. Иммунологическая специфичность обеспечивается взаимодействием антител с антигенами бактерий, вирусов и клеток. Реакция антиген-антитело связана с изменением конфигурации иммуноглобулина, что приводит к формированию места связывания для Clq на Fc-фрагменте вблизи шарнирного участка. Связываться с С1 могут иммуноглобулины. Активация С1 происходит исключительно между двумя Fc-фрагментами. Поэтому каскад активации может быть индуцирован даже одной молекулой IgM. В случае антител IgG необходимо соседство двух молекул антител, что накладывает жесткие ограничения на плотность эпитопов антигенов. В связи с этим IgM является гораздо более эффективным инициатором цитолиза и иммунной опсонизации, чем IgG. Сам процесс активации комплемента можно разделить на определенные этапы: 1- распознавание иммунных комплексов и образование С1; 2 - образование С3-конвертазы и С5-конвертазы; 3 - образование термостабильного комплекса С5b, 6,7; 4 - перфорация мембраны. Классический путь действует более точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка. При альтернативном пути активации системы комплемента антитела не участвуют. Функциональное основное отличие альтернативной реакции состоит в скорости ответной реакции на патоген. Если классическому пути активации комплемента требуется время для накопления специфических антител, то альтернативный путь развивается сразу после проникновения патогена. Инициатором процесса является ковалентносвязанный с поверхностью клетки С3b . Последовательность реакций, вызываемая непосредственно микроорганизмами, приводящая к расщеплению C3 и регулируемая фактором I и фактором H , носит название " альтернативный путь активации комплемента". Компонент комплемента С3, обильно представленный в плазме, постоянно расщепляется на С3а и С3b . Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме назвается "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b. В сыворотке большая часть С3b инактивируется в результате гидролиза, однако некоторое количество C3b ковалентно связывается с клетками хозяина или проникшими патогенами. Связь С3b с патогеном особенно существенна, так как контакт с чужеродной поверхностью определяет комплекс реакций, которые приводят к дальнейшему накоплению С3b: в клеточно-связанном состоянии С3b способен нековалентно взаимодействовать на поверхности с фактором В . Образовавшийся C3bB становится субстратом для сывороточной протеазы - сериновой эстеразы ( фактора D ). Фактор D отщепляет от фактора B мелкий фрагмент Ва . Крупный фрагмент Вb остается связанным с С3b . Образовавшийся в результате этого на поверхности патогена комплекс C3bBb~ весьма быстро диссоциирует, если не будет стабилизирован связыванием с пропердином (фактором P) и образованием комплекса C3bBbP~ , который является связанной с поверхностью C3-конвертазой альтернативного пути . Поскольку конвертаза локализована на поверхности патогена, образующиеся молекулы C3b будут связываться именно там. Результатом цепочки реакций альтернативного пути активации комплемента является накопление двух существенных факторов неспецифической защиты: опсонина С3b и факторов воспаления: С3а и С5b. Комплекс СЗbВb стабилизируется пропердином , в отсутствие последнего комплекс СЗbВb быстро разрушается. Активацию альтернативного пути комплемента инициируют клетки, инфицированные некоторыми вирусами, многие грам-положительные и грам-отрицательные бактерии, трипаносомы, лейшмании, многие грибы, гетерологичные эритроциты, полисахариды, декстрансульфат, а также комплексы IgG , IgA или IgE с антигеном. Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена. В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации. Когда несколько активных центров MBL связываются определенным образом c ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы.