Т-лимфоциты, их развитие и локализация. Т-хелперы и их роль в развитии иммунного ответа на тимусзависимые антигены
В тимусе обеспечены оптимальные условия для развития всех субпопуляций Т-лимфоцитов из костномозговых предшественников до зрелых форм с полноценными TCR. Ключевая роль в микроокружении Т-лимфоцитов в тимусе отводится эпителиальным клеткам. Именно они и обеспечивают необходимые условия для дифференцировки Т-лимфоцитов. Существующие в организме очаги внетимического развития Т-клеток (например, в кишечнике) не обеспечивают подобного эффекта в полной мере. С возрастом уменьшается пул наивных Т-лимфоцитов, покидающих тимус. В это время иммунная система «использует» сформировавшиеся в организме Т-клетки памяти. Одна из ключевых проблем адаптивной иммунной системы в пожилом возрасте — способность адекватно отвечать на новые антигены, с которыми организм ранее не встречался (например, «новые» инфекционные заболевания протекают более тяжело, чем в молодом возрасте, и чаще приводят к осложнениям и летальному исходу). Определены основные этапы развития Т-лимфоцитов в тимусе (Т-клеточный иммунопоэз) в соответствии с генетически обусловленной программой и в отсутствие антигенной стимуляции: • формирование клоноспецифичных антигенраспознающих рецепторов, способных распознавать антигенные пептиды в комплексе с аутологичными молекулами HLA; • выбраковка Т-клеток, специфичных к аутоантигенам; • экспрессия корецепторных молекул CD4 или CD8 с формированием субпопуляций Т-хелперов и ЦТЛ, а также естественных (природных) регуляторных Т-клеток (Treg).Дифференцировка в тимусе сопровождается сменой поверхностных маркеров Т-лимфоцитов. Она включает следующие стадии: • миграцию предшественников Т-клеток из костного мозга; • перегруппировку генов TCR и формирование полноценного рецептора; • положительную и отрицательную селекцию Т-клеток; • формирование зрелых субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов; • эмиграцию зрелых Т-клеток из тимуса. Ранние лимфоидные предшественники (CD34, CD38, CD45RA, CD117, CD7, CD44), образующиеся в печени плода и позже в костном мозге, поступают в паренхиму тимуса путем диапедеза через посткапиллярные венулы с высоким эндотелием, расположенные в кортико-медуллярном соединении, и перемещаются в наружные слои коры, а потом вновь мигрируют в зону кортикомедуллярного соединения. При миграции клеток происходит их дифференцировка.
Если способный вызвать пролиферацию (увеличение численности) В-клеток антиген добавляли к клеточной суспензии, состоящей из макрофагов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, то в результате наблюдался хорошо выраженный пролиферативный ответ со стороны В-клеток. Если суспензия клеток состояла только из Т - и В-лимфоцитов, пролифератив-ный ответ последних не фиксировался. Если антиген добавляли к суспензии, состоящей только из макрофагов, выдерживали какое-то время, а затем, освободив суспензию от избытка антигена, смешивали ее с Т - и В-лимфоцитами, наблюдалась четко выраженная пролиферация В-клеток.
Более детальные исследования роли макрофагов в этих процессах не только подтвердили их инициирующую роль, но и позволили описать механизм их участия в формировании иммунного ответа. Полученные таким образом сведения легли в основу ныне общепринятой схемы трёхкооперативного клеточного взаимодействия в ходе развития иммунного ответа на тимусзависимые антигены.
Согласно этой схеме в отвечающем на проникновение антигена организме происходит:
1) восприятие и переработка заключенной в антигене информации клетками макрофагальной системы;
2) передача этой информации клеткам лимфоцитарной системы, а именно Т-лимфоцитам-помощникам (Т-хелперам);
3) активация воспринявших информацию Т-хелперов и их пролиферация;
4) передача информации об антигене третьей группе иммунокомпетентных клеток (либо специализированным макрофагам -так называемый клеточный тип иммунного ответа, реализуемый Т-хелперами подтипа 1, либо В-лимфоцитам - тип иммунного ответа, приводящий к продукции специфических по отношению к вызвавшему иммунный ответ антигену антител и реализующийся за счет Т-хелперов подтипа 2);
5) активация воспринявших информацию клеток третьей группы и либо уничтожение активированными макрофагами измененных воздействием антигена собственных клеток (иммунный ответ клеточного типа), либо образование активированными В-лимфоцитами множества специфически взаимодействующих с вызвавшим иммунный ответ антигеном антител (иммунный ответ антителопродуцирующего типа).