Клиническая фармакология нитратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Нитрозовазодилятаторы - это лекарственные средства, из которых в неповрежденном эндотелии сосудов образуется ОКСИД АЗОТА (NO, эндотелиальный релаксирующий фактор).
I. Органические нитраты (синтез NO при участии SH-групп)
1. Нитроглицерин
Короткодействующие формы (через 2-3 минуты, длится 10-60 минут)
· таблетки для сублингвального приема (500 мкг)
· капсулы (1 мг)
· раствор (0,1-1%)
Пролонгированные формы (через 10-15 минут, длится 1-6 часов)
· Пероральные пролонгированные формы: Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак (2,6 - 6,4 мг)
· Буккальные пролонгированные формы (!): Тринитролонг (1-2 мг)
· Пластыри и диски: Депонит, Нитродерм ТТS
· Накожные пролонгированные формы (6-24 часа): Нитро-мазь, Мазь нитробид, Мазь нитронг
2. Изосорбид динитрат (1-6 часов, эталонный препарат для приема внутрь). Аэросонит, ТД-спрей Изо Мак, Изодинит.
Пролонгированные формы (6-24 часа): Нитросорбид (20 мг), Изо Мак, Изокард, Изокет, Кардикет, Динитросорбилонг (букк.)
3. Изосорбида-5-мононитрат (акт. метаболит И-Д)
Пролонгированные формы (6-24 часа): Монизол, Моносан, Моночинкве, Оликард, Эфокс
4. Пентаэритритила тетранитрат
Пролонгированные формы (4-6 часов): Пенталонг, Эринит
II. Нитратоподобные средства
· Нитропруссид натрия
· (для внутривенного медленного введения)
· Амилнитрит (только в военной медицине)
· Молсидомин (синтез окиси азота без участия SH-групп)
· Диласидом, Корватон, Сиднофарм
· Никорандил (также - активатор калиевых каналов)
· Нитрозотиолы (в стадии изучения)
Фармакодинамика:
Влияние на коронарное кровообращение:
• нитраты оказывают мощное коронаровазодилатирующее действие на крупные ветви, по-видимому, только при нарушенной функции эндотелия (атеросклероз), поэтому их эффект стали называть "заместительным", т.е. подобным эффекту эндогенного "фактора релаксации эндотелиального происхождения", структурно напоминающий окись азота (NO);
• антиагрегационная активность, вероятно связанная также с ФРЭП;
• способствуют улучшению коллатерального кровотока за счет расширения и увеличения количества действующих коллатералей;
• перераспределяют коронарный кровоток в сторону субэндокардиальных отделов;
Влияние на гемодинамику. Венозная дилатация приводит к: снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка, уменьшению размеров сердца; снижению напряжения стенки миокарда, укорачивается период изгнания, уменьшению ударного объема.
Влияние на потребность миокарда в кислороде: уменьшение конечно-диастолического и систолического давлений (пред- и постнагрузки) - приводит к снижению потребления кислорода миокардом.
Другие свойства: проявляют антиоксидантное действие; снижают вероятность развития аритмий по типу re-entry; оказывают фибринолитическое действие; предотвращают коронароспастические реакции.
Противопоказания к применению нитратов:
Абсолютные: аллергическая реакция на нитраты; повышенная чувствительность к нитратам; гипотензия и некорректированная гиповолемия (САД ниже 100 мм рт.ст); шок; левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением левого желудочка (КДД ЛЖ); острый инфаркт миокарда с низким КДД ЛЖ; перикардиальная констрикция и тампонада сердца; неадекватная церебральная перфузия;
Относительные: склонность больного к ортостатическим нарушениям; повышенное внутричерепное давление;
ассиметрическая гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелый аортальный или митральный стеноз; выраженная закрытоугольная глаукома.
Побочные явления:
• Головная боль (нитратная боль) - связана с расширением мозговых сосудов, чаще проходит при продолжении приема нитратов. Рекомендуется комбинация нитратов с ментолом (капли Вотчала), предварительное применение 40 мг анаприлина или 10 мг коринфара под язык за час до приема нитрата.
• Шум в ушах.
• Тошнота, рвота.
• Гипотония (более чем на 10-15 мм рт.ст от исходного). При выраженной гипотонии может ухудшаться коронарный кровоток, возможно появление симптомов церебральной недостаточности.
• Ортостатический коллапс. Оптимально применение нитратов в положении сидя, но не лежа. Предшествующий прием алкоголя, диуретиков, жара - повышаю риск данного осложнения.
• Тахикардия (более, чем на 10-12 уд/мин от исходного).
• Брадикардия - устраняется введением атропина.
• Метгемоглобинемия - развивается крайне редко при длительном применении больших доз нитратов.
• Обострение глаукомы из-за расширения сосудов глаз в настоящее время подвергается сомнению.
• Местное жжение под языком (табл. нитроглицерина).
• Контактный дерматит - развивается крайне редко.
• Изменение скорости реакции - под действием нитратов может достигать такой выраженности, что влияет на вождение автомобиля.
Взаимодействия:
• Барбитураты, повышая активность микросомальных ферментов, ускоряют метаболизм нитратов;
• Гипотензивные средства, вазодилататоры, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, новокаинамид, хинидина сульфат и этиловый спирт - могут усилить гипотензивное действие нитроглицерина;
• Рационально сочетание пролонгированных препаратов нитроглицерина с -адреноблокаторами для потенциирования их антиангинального действия и уменьшения побочных эффектов;
• Благоприятно сочетание нитратов с ацетилсалициловой кислотой (1 г), за счет повышения уровня нитроглицерина в плазме, и антиагрегантного действия;
• Нитроглицерин ослабляет действие внутривенно введенного гепарина;
• Донаторы SH-групп (унитиол, метионин, каптоприл) восстанавливают сниженную чувствительность к нитратам при развитии толерантности к последним в результате длительного применения больших доз нитратов.