Клиническая фармакология противогрибковых препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Классификация противогрибковых препаратов по химической структуре и применению (системное/местное):
· Полиены
Системное – амфотерицин В
Местное - нистатин, натамицин
· Азолы
- Имидазолы
Системное – кетоконазол
Местное - клотримазол, миконазол, бифоназол, оксиконазол
- Триазолы
Системное - флуконазол, интраконазол
· Аллиамины
Системное – тербинацин
Местное - нафтифин
· Прочие
Системное - гризеофульвин, калия йодид
Местное - хлорнитрофенол
ПОЛИЕНЫ – природныеантибиотики, обладающие фунгицидным действием и самым широким среди противогрибковых ЛС спектром активности. Однако при местном применении они действуют лишь на грибы семейства Candida. Полиены связываются с эргостеролом мембраны гриба, что приводит к нарушению её целостности и гибели клетки.
Фармакокинетика. Нистатин и натамицин назначают местно и внутрь, практически не всасывается из ЖКТ, хорошо перено-
сится, иногда вызывает диспепсические расстройства. Амфотерин – для в/в введения, препарат выбора при большинстве системных микозов, проникает во многие среды и ткани организма, депонирует в печени, плохо проходит через ГЭБ, выделяется почками в неизменном виде.
Показания. Нистатин и натамицин - местное лечение кандидоза полости рта, пищевода, кишечника, кожи и слизистых оболочек. Амфотерин - системные
микозы, а также (иногда) лейшманиоз.
Побочные. Озноб, лихорадка, одышка, головная боль, артериальная гипотензия, нарушения ритма сердца. Нефро-, гематотоксичности, местнораздражающего действия (флебиты, тромбофлебиты).
Противопоказания. Гиперчувствительность. При нарушении функции печени и почек, заболеваниях крови, диабете.
Взаимодействия. Нефротоксичность амфотерицина В возрастает при сочетании с аминогликозидами, полимиксином В, циклоспорином, диуретиками,
цитостати ками.
АЗОЛЫ - синтетические соединения. Оказывают фунгистатическое действие и обладают широким спектром противогрибковой активности. Ингибируют цитохром Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланостерола в эргостерол (основной структурный компонент грибковой
мембраны). В зависимости от количества атомов азота в пятичленном азольном кольце их подразделяют на имидазолы и триазолы.
ИМИДАЗОЛЫ. Фармакокинетика. В основном применяются местно в виде мазей, кремов, спреев, суппозиториев. Клотримазол при наружном применении хорошо проникает через эпидермис и создает в нем высокие концентрации. Хорошо всасывается в ЖКТ, плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени.
Показания. Клотримазол – при дерматомикозах и кандидозах кожи и слизистых оболочек. В виде шампуня – при себорейном дерматите волосистой части головы.
Побочное. Гепатотоксическое действие (иногда сопровождается желтухой), эндокринопатия. У мужчин – антиандрогенное действие (гинекомастия, олигоспермия, импотенция). У женщин – нарушение менструального цикла.
Противопоказания. Гиперчувствительность, менструальный период (для вагинальных форм), беременность (1 триместр).
Взаимодействия. Антациды, ингибиторы протонного насоса, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и холиноблокаторы уменьшают всасывание кетоконазола вследствие уменьшения кислотности содержимого желудка. Так как кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома Р-450, он угнетает метаболизм циклоспорина, глюкокортикоидов, непрямых антикоагулянтов и повышает их концентрации в крови.
ТРИАЗОЛЫ. Фармакокинетика. Флуконазол применяют внутрь и в/в, хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие концентрации препарата отмечают в мокро-
те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном секре-
те. Проникает через ГЭБ, не метаболизируется и выводится почками. Интраконазол обладает более широким спектром активности, действует и на аспергиллы, хорошо всасывается из ЖКТ, не проходит через ГЭБ, метаболзируется в печени, выделяется кишесником.
Показания. Флуконазол - все виды кандидоза, включая висцеральные формы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит, дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для лечения криптококкового менингита у больных СПИДом. Интраконахол - при аспергиллезе, кандидозе различной локализации, дерматомикозах (включая тяжёлые поражения кистей, стоп), онихомикозах и др.
Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, период лактации.
Побочные. Флуконазол - редко (в основном диспепсические расстройства). Интраконазол - иногда вызывает тошноту, головную боль, повышение активности трансаминаз, возможны водно-электролитные нарушения, артериальная гипертензия, надпочечниковая недостаточность.
Взаимодействия. Флуконазол в следствие угнетения цитохрома Р450 флуконазол замедляет метаболизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Рифампицин снижает концентрацию флуконазола в крови. Интраконазол тормозит печеночный метаболизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных противодиабетических препаратов, повышает токсичность циклоспорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мидазоламом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Снижают концентрацию итраконазола в плазме крови блокаторы гистаминовых Н,-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухудшение всасывания вследствие повышения рН желудочного содержимого), а также рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).
АЛЛИЛАМИНЫ. Фунгицидное действие связано с ингибированием скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ланостерол, что приводит к торможению синтеза эргостерола и нарушению функций грибковой мембраны.
Фармакокинетика. Применяют внутрь и местно, хорошо переносится больными. Тербинафин накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах.
Показания. При терапии дерматомикозов, онихомикоза, отрубевидного лишая (местно).
Противопоказания.Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст до 2 лет.
Побочные. ЖКТ (тошнота, диарея, желтуха, гепатит), аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивена-Джонсона), ЦНС (головная боль), система кроветворения (тромбоцитопения), местные реакции (гиперемия кожи, зуд, жжение).
Взаимодействия. Концентрация препарата в крови снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.
ПРОЧИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ. Гризеофульвин – природный антибиотик, угнетает митотическую активность грибов и нарушает синтез ДНК.
Фармакокинетика. Назначают внутрь, жирная пища способствует всасыванию. Накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками.
Показания. При дерматомикозах (препарат 2 ряда).
Противопоказания. Гиперчувствительность, порфирия, системная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, системные заболевания крови, лейкопения, органические заболевания печени и почек, гепатоцеллюлярная недостаточность, злокачественные новообразования.
Побочные. Головная боль, головокружение, снижение аппетита, тошнота, диарея, бессонница, утомление, фотосенсибилизация, аллергические реакции (возможна перекрестная аллергия с пенициллинами), нарушение кроветворения, волчаночноподобный синдром.
Взаимодействия. Являясь индуктором микросомальных ферментов печени, препарат ускоряет метаболизм непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов, потенцирует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эффект гризеофульвина, ухудшая его всасывание в кишечнике и усиливая метаболизм.