Клиническая фармакология макролидов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Основа химической структуры макролидов — макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды. Бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки, а в больших дозах - бактерицидный эффект
14-членные (время-зависимые):
Природные - Эритромицин Полусинтетические - Кларитромицин, Рокситромицин
15-членные (азалиды – С-зависимые): Полусинтетические – Азитромицин (Азивок, Сумамед)
16-членные (время-зависимые): Природные - Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин
Полусинтетические - Мидекамицина ацетат
Побочные эффекты. Макролиды считают одним на наиболее безопасных классов антимикробных препаратов. Наиболее часто побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошноту, рвоту) вызывают 14-членныс макролиды. Эритромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергические реакции очень редко. При внутривенном введении препаратов возможно развитие тромбофлебитов.
Лекарственное взаимодействие. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина. Опасно сочетать макролиды с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды увеличивают биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ.
Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Макролиды не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.
Показания:стрептококковые инфекции (тонзиллофарингит, рожа, скарлатина), профилактика ревматической лихорадки при аллергии на пенициллины, внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита (кларитромицин, азитромицин), инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальный хламидиоз, дифтерия, коклюш, ородентальные инфекции.
Эритромицин — первый природный макролид, действует на b-гемолитические стрептококки группы А, пневмококки, стафилококки (включая РRSА), внутриклеточные м/о (хламидии, микоплазмы, легионеллы), возбудителей коклюша, дифтерии. При приёме внутрь препарат частично инактивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может варьировать от 30 до 60% и значительно снижается в присутствии пиши. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, выводится преимущественно через ЖКТ. Т1/2 — 1,5-2,5 ч. Его относят к одним из наиболее сильных ингибиторов цитохрома Р450. При сочетании эритромицина с ловастатином возможно развитие тяжёлой миопатии.
Рокситромииин по спектру антимикробной активности близок к эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50%), не зависящей от приёма пищи, более высокими концентрациями в крови и тканях, большим Т1/2 (10—12 ч), лучшей переносимостью и меньшей вероятностью лекарственных взаимодействий.
Кларитромицин образует активный метаболит, самый активный макролид в отношении Н.ру1оri, действует на атипичные микобактерии, вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Биодоступность (50-55%) не зависит от приёма пиши. Препарат создаёт более высокие концентрации в тканях, чем эритромицин, имеет более длительный Т1/2 и лучше переносится.
Азитромииин -биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не зависит от приёма пиши, высокие тканевые концентрации (в 10-100 раз превышают сывороточные), преимущественно внутриклеточное накопление, длительный Т — до 55 ч, поэтому препарат можно принимать 1 раз в день и короткими курсами (1—3—5 дней). Например, при урогенитальном хламидиозе азитромицин назначают в дозе 1 г однократно.
Спирамицин — активен против некоторых пневмококков и стрептококков,устойчивых к 14- и 15-членным макролидам, действует на токсоплазмы и криптоспоридии. Биодоступность (30— 40%) не зависит от приёма пиши, создаёт более высокие и стабильные тканевые концентрации, чем эритромицин, Т1/2 = 8-14 ч. Препарат не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450, поэтому не изменяет метаболизма других ЛС.
Джозамицин по основным характеристикам близок к другим 16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450. Клинически значимые взаимодействия зарегистрированы лишь при сочетании с карбамазепином и циклоспорином (замедление их элиминации).