Классификация бронходилататоров. Классификация и клиническая фармакология ксантиновых производных: фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на cледующие группы.
• Стимуляторы адренорецепторов:
— а- и β-адреностимуляторы (эпинефрин, эфедрин)
—β1-и β2-адреностимуляторы неселективные (изопреналин, орципреналин)
—β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и длительного (формотерол, салметерол) действия.
• М-холиноблокаторы:
— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол).
• Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.
ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТИЛКСАНТИНА (производные фосфодиэстеразы) – теофиллин, аминофиллин (теофиллин + этилендиамин), теопек, теотард (пролонгированные формы).
Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III, IV и V в ГМК бронхов. цАМФ стимулирует работу кальциевого насоса, снижается концентрация внутриклеточного Ca2+ и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).
Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы, устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождение гистамина из клеток легких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний.
Фармакологические эффекты теофиллина:
· Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса
· Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+
· Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов
· Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда
· Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления
· Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы
· Усиление вентиляции легких
Фармакокинетика. Аминофиллин хорошо всасывается при приеме внутрь. Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Теофиллин быстро распределяется в периферических тканях, выводится почками в неизменном состоянии 10% и в виде метаболитов 90%. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин. При почечной и печеночной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Показания. Теофиллин – бронхиальная астма, хронический бронхообструктивный синдром, легочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чейна-Стокса), мигрень, нарушения мозгового крокообращения. Аминофиллин (в/в) – купирование острой тяжелой бронхиальной обструкции. Пероральные пролонгированные препараты теофиллины – ночные приступы бронхиальной обструкции, при длительном лечении тяжелой обструкции дыхательных путей и легочной гипертензии.
Побочное. Тошнота, рвота, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция легких, обострение ЯБЖ и ДПК, бессонница, беспокойство, возбуждение, судорожные приступы. Симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-легочная недостаточность. При длительном приеме – резистентность.
Противопоказания. Артериальная гипотензия, пароксизмальная тахиаритмия, желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространенный атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.
Взаимодействия. Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дтбазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль. Образует гигроскопичные соединения с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотой. Фторхинолоны удлиняют период полувыведения теофиллина. Снижает концентрацию в крови пиридоксина. Потенциирует действие диуретиков и бронхорасширяющее действие бета-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.