Шпаргалки к экзаменам и зачётам

Клиническая фармакология нейролептиков. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психоти­ческую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недиффе­ренцированное, инцизивное («режущее», «проникающее»), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов.

Основной механизм действия нейролептиков - способность бло­кировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенса­торным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверж­дается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита - гомованилиновой кислоты.

Классификация антипсихотических веществ (нейролептиков)

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:

• Алифатические (промазин, хлорпромазин)
• Пиперидиновые (перфеназин, пипотиазин, тиоридазин)
• Пиперазиновые (перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин)

1. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен)
2. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол)
3. Замещенные бензамиды (сульпирид, метоклопрамид, сультоприд, тиаприд)
4. Производные дибензодиазепины (клозапин, оланзапин, кветиапин)
5. Производные бензизоксазола (рисперидон)
6. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон)
7. Производные индола (дикарбин)
8. Производные фенилиндола (сертиндол)

 

Фармакодинамика нейролептиков имеет несколько важнейших параметров:

· антипсихотическое действие - способность уменьшать или полностью устранять проявления психоза;

· седативное (затормаживающее) действие;

· депрессогенное действие - способность при длительном применении вызывать специфические (так называемые заторможенные) депрессии;

· экстрапирамидное действие (см. НЛP).

·

В зависимости от этих параметров выделяют 4 группы нейролептиков:

· седативные нейролептики, т.е. препараты, которые независимо от дозы дают выраженный затормаживающий эффект (хлорпромазин, перициазин);

· препараты с мощным антипсихотическим действием - инцизивные ан- типсихотики (галоперидол, тиопроперазин). При применении этих ЛС в низ­ких дозах преобладает активирующий эффект, а в более высоких дозах они купируют психотическую и маниакальную симптоматику;

· дезингибирующие антипсихотики - препараты, у которых в широком диапазоне доз сохраняется активирующее действие (тиоридазин);

· атипичные антипсихотики (см. ниже).

Действие антипсихотических ЛС основано на блокаде дофаминовых ре­цепторов ЦНС. При передаче нервных импульсов в ЦНС благодаря D₂ под­типу дофаминовых рецепторов осуществляется пре- и постсинаптическое торможение. Выраженность антипсихотического действия нейролептиков прямо пропорциональна их сродству к D₂ - дофаминовым рецепторам (при психозах активация этого подвида рецепторов бывает патологически повышенной; прием амфетамина также увеличивает высвобождение дофамина, что проявляется кратковременным возникновением симптомов психоза даже у психически здо­ровых людей). Дофаминовые рецепторы (подтипы D₂, D₃ и D₄) локализованы в основном в лимбической системе головного мозга.

D₁ - дофаминовые рецепторы участвуют в процессах постсинаптического торможения передачи сигнала в ЦНС. Большинство нейролептиков блокиру­ют эти рецепторы, но антипсихотическое действие препарата не зависит от степени блокады рецепторов этого подтипа.

Многим препаратам этой группы свойственны седативное (успокаиваю­щее) действие, обусловленное блокадой адренорецепторов ретикулярной фор­мации ствола головного мозга, и противорвотное действие вследствие блока­ды D₂-дофаминовых рецепторов рвотного центра.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков изучен недоста­точно. Так как все антипсихотические средства являются антагонистами до­фамина, считают, что развитие психозов связано с патологической активаци­ей дофаминергической системы, но неоспоримые доказательства этого положения до сих пор не представлены.

Показания. Острые и хронические психозы, синдром психомоторного воз­буждения, маниакальные состояния.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, агранулоцитоз в анам­незе, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы (для ЛС с холиноблокирующими эффектами), паркинсонизм, беременность и кормление грудью.

HЛP. За пределами лимбической системы D₂-дофаминовые рецепторы располагаются в гипофизе и проводящих путях экстрапирамидной систе­мы, вследствие чего нейролептики способны вызывать эндокринные нару­шения и двигательные расстройства. Блокада D₂-рецепторов гипофиза при­водит к увеличению синтеза пролактина, что проявляется гинекомастией (увеличение молочных желез у мужчин), галактореей (патологическое исте­чение молока из молочных желез вне связи с кормлением ребенка), наруше­ниями менструального цикла, импотенцией и увеличением массы тела. HЛР, связанные с воздействием нейролептиков на экстрапирамидную систему, проявляются паркинсонизмом и дискинезией. Многие нейролептики ока­зывают также м-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие и могут вызывать сухость во рту, нарушения зрения, затруднение мочеиспускания, запоры. α-Адреноблокирующее действие некоторых нейролептиков может проявляться ортостатической гипотензией. Выраженность НЛР нейролепти­ков варьирует в зависимости от их химического строения.

Препараты с преимущественным седативным действием

Хлорпромазин (аминазин)

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, вазодилатирующее (α-адреноблокада) и противорвотное действие, снижает температуру тела, успокаивает икоту. Препарат снижает АД, повышает ЧСС, оказывает слабое антигистаминное действие.

Седативный эффект наступает после внутримышечного введения через 15 мин, а после приема внутрь через 2 ч , еще позднее после ректального введения. Через 1 нед может возникнуть толерантность к седативному и гипотензивному эффектам.

Антипсихотический эффект развивается на 4-7-й день после приема внутрь, когда создается стабильная концентрация препарата в плазме. Максимальный терапевтический эффект продолжается от 6 нед до 6 мес.

Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается после внутримышечного введения и при приеме внутрь. Биодоступность после приема внутрь 50%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-2 ч после внутримышечного введения и через 2-4 ч после приема внутрь. Связь с белками плазмы 90-99%. Неравномерно накапливается в различных органах. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, при этом его концентрация в мозге превышает концентрацию в плазме. Прямая корреляция между концен­трацией в плазме крови и терапевтическим эффектом отсутствует.

Обладает свойством первого прохождения через печень, где интенсивно метаболизируется в результате окисления (30%), гидроксилирования (30%) и деметилирования (20%). Фармакологически активны окисленные и гидроксилированные метаболиты. Их инактивация происходит путем связывания с глюкуроновой кислотой либо путем дальнейшего окисления с образованием не­активных сульфоксидов.

Выводится почками и с желчью. Т_1/2 составляет в среднем 15-30 ч. За сут­ки выводится около 20% принятой дозы, 1-6% дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Следы метаболитов можно обнаружить в моче через 12 мес и более после прекращения лечения. Вследствие высокого связывания с белками практически не подвергаются диализу.

Взаимодействие с другими ЛС. Совместим с другими антипсихотическими сред­ствами, анксиолитиками и антидепрессантами. При одновременном применении с другими препаратами, угнетающими ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, этанол и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.), возможно угнетение дыхания. Снижает эффективность противосудорожных препаратов. Усиливает антихолинергические эффекты других препаратов, при этом собственное антипсихотическое действие может уменьшаться.

Дроперидол

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвот­ное, гипотензивное и антиаритмическое действие.

Расширяет периферические сосуды и снижает общее периферическое со­судистое сопротивление, снижает давление в легочной артерии (особенно если оно значительно повышено) и уменьшает прессорный эффект адреналина. Уменьшает частоту возникновения аритмий, вызванных адреналином, но не предотвращает сердечные аритмии другой этиологии.

При внутримышечном или внутривенном введении действие наступает через 15 мин, максимальный эффект достигается через 30 мин, седативный эф­фект продолжается 2-4 ч, общая продолжительность действия на ЦНС 12 ч.

Дроперидол применяют только в условиях стационара. Ввиду возможнос­ти развития выраженной артериальной гипотензии следует иметь под рукой средства для ее своевременной коррекции.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация достигается через 15 мин. Связь с белками плазмы 85-90%. Т_]/2 120-130 мин. Метаболизм происходит в печени. 75% выделяется с мочой в виде метаболитов, 1% - с мочой в неизме­ненном виде, 11% - с калом.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает действие барбитуратов, бензодиазепинов, наркотических анальгетиков, снотворных и наркозных средств, миорелаксантов и гипотензивных препаратов.

Ослабляет эффект агонистов дофаминовых рецепторов. Адреналин на фоне действия дроперидола может значительно снизить АД.

Левомепромазин

Левомепромазин (тизерцин) - антипсихотическое средство (нейролептик) фенотиазинового ряда.

Фармакодинамика. Оказывает седативное, снотворное, гипотензивное, анальгетическое, умеренное противорвотное, гипотермическое, миорелаксирующее, умеренное антигистаминное и умеренное м-холиноблокирующее действие. Уменьшает продуктивную симптоматику психозов - бред, галлюцинации, пси­хомоторное возбуждение.

Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается при введении любым пу­тем. Максимальная концентрация достигается при приеме внутрь через 1-3 ч, при внутримышечном введении - через 0,5-1,5 ч.

Проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, распределяется в органах и тканях

Метаболизируется в печени путем деметилирования с образованием ак­тивного метаболита (в дальнейшем превращается в моносульфоксид).

Т_1/2 15-78 ч. Выводится из организма (в том числе метаболиты) с мочой и с желчью.

Взаимодействие с другими ЛС. Несовместим с ингибиторами МАО (усиле­ние возбуждения ЦНС), гипотензивными препаратами (ортостатическая ги­потензия). Усиливает седативное и м-холиноблокирующее действие бензоди- азепинов, снотворных, анальгетиков, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. Снижает эффективность леводопы.

Инцизивные антипсихотики

Галопервдол

Фармакодинамика. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, которое сочетается с умеренным седативным и выраженным противорвотным эффектом. Вызывает экстрапирамидные расстройства, практически не оказы­вает холиноблокирующего действия.

Фармакокинетика. Абсорбция 70%, имеется эффект первого прохождения через печень. Максимальная концентрация при приеме внутрь достигается через 3 ч, после внутримышечного введения - через 1 ч.

Объем распределения 20 л/кг, связь с белками плазмы 90%. Легко прохо­дит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер. Активных метаболитов нет. Т_1/2 12-40 ч.

Выводится с желчью, каловыми массами и мочой. Проникает в грудное молоко.

После внутримышечного введения пролонгированной лекарственной формы (галоперидола деканоат) абсорбция медленная и постоянная (путем высво­бождения из депо). Концентрация в плазме постепенно нарастает, достигая пика через 6 дней после инъекции, и затем медленно снижается. Т_1/2 3 нед. Равновесная плазменная концентрация достигается после 3-4 инъекций.

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает угнетающее влияние на ЦНС эта­нола, трициклических антидепрессантов, опиоидных анальгетиков, барбитура­тов. Несовместим с непрямыми антикоагулянтами, периферическими холиноблокаторами, гипотензивными средствами, эпинефрином. Тормозит метаболизм трициклических антидепрессантов и увеличивает их токсичность. При длитель­ном назначении карбамазепина снижается уровень галоперидола в плазме. В сочетании с литием возможно развитие синдрома, подобного энцефалопатии.

и препятствует действию бромокриптина. Повышает (взаимно) концентрацию в плазме (3₂- адреноблокаторов.

Дезингибирующие антипсихотики

Тиоридазин (сонапакс)

Фармакодинамика. Оказывает антипсихотическое, транквилизирующее, антидепрессивяое, противозудное и противорвотное, а также симпатолитическое, м-холиноблокирующее действие. В малых дозах обладает анксиолитическим эффектом; снижает напряженность и тревогу, в более высоких дозах проявляет антипсихотические (нейролептические) свойства. В средних тера­певтических дозах не вызывает экстрапирамидных нарушений и сонливости.

Фармакокинетика. Абсорбция высокая, время достижения максимальной концентрации 1-4 ч после приема внутрь. Метаболизируется в печени с обра­зованием активных метаболитов (мезоридазин и сульфоридазин).

Т_1/2 6-40 ч. Выводится с мочой, желчью. Мезоридазин фармакологически более активен, чем исходное вещество, имеет больший Т_1/2, меньше связан с белками, свободная концентрация выше, чем тиоридазина.

Взаимодействие с другими ЛС. Синергизм с общими анестетиками, опиата­ми, барбитуратами, этанолом, атропином.

Хинидин усиливает кардиодепрессивное действие тиоридазина, а эфедрин при одновременном назначении вызывает парадоксальное снижение АД. Симпатомиметики усиливают аритмогенное действие тиоридазина. Тиоридазин ос­лабляет эффекты леводопы и амфетамина. Амитриптилин и антигистаминные препараты повышают антихолинергическую активность тиоридазина.

Атипичные антипсихотические средства

Атипичные антипсихотические средства получили такое название из-за того, что они редко вызывают двигательные нарушения. Основной представитель этой группы - клозапин (азалептин), при его применении практически не возникают экстрапирамидные расстройства, кроме того, он эффективен у боль­ных, резистентных к другим нейролептикам. Последнее обстоятельство в ос­новном и определяет область применения этого препарата. Атипичное дей­ствие клозапина объясняется тем, что в терапевтических дозах он блокирует почти исключительно D₄-рецепторы лимбической системы и практически не влияет на рецепторы D₂-подтипа. Вместе с тем клозапин оказывает выражен­ное м-холиноблокирующее действие, что также снижает риск развития пар­кинсонизма. Другие ЛС этой группы все же способны вызывать двигательные расстройства, но в меньшей степени, чем классические нейролептики.

Клозапин

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность 27-60%. Максимальная концентрация в крови определяется через 2,5 ч (1-6 ч), стабильные равновесные концентрации - через 8-10 дней и составляют в среднем 319 нг/мл (102-771 нг/мл). Связь с белками плазмы 95%. Клозапин быстро распределяется в организме и накапливается в парен­химатозных органах (легкие, печень, почки).

Метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся из организма с мочой (50%) и с желчью (35%). Т_1/2 сильно различается, после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4- 12 ч), при приеме 100 мг 2 раза в сутки -12 ч (4-66 ч).

Взаимодействие с другими ЛС. Усиливает эффект седативных и снотворных средств, препаратов для наркоза, наркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и гипотензивных препаратов.

В комбинации с бензодиазепинами возможны чрезмерное снижение АД, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный прием препаратов лития увеличивает нейротоксичность (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства). Ослабляет эффект леводопы и других дофаминомиметиков. Пентетразол повышает опасность появления судорог.

Нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами, ан­типсихотическими средствами, средствами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие нестероидные противовоспалительные препараты), антидепрессантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средствами.

Кветиапин (сероквель)

Рисперидон