Клиническая фармакология транквилизаторов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Анксиолитики (транквилизаторы) – лекарственные препараты, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности.
К группе транквилизаторов относятся препараты различных фармакологических групп: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам), препараты небензодиазепиновой структуры (гидроксизин), кроме того, анксиолитическое действие оказывают некоторые антидепрессанты (амитриптилин).
Классификация:
1. бензодиазепины (алпразолам, бромазепам, диазепам (Реланиум), оксозепам, клобазам, лоразепам, медазепам, празепам, темазепам, тофизопам, хлордиазепоксид (элениум), эстазолам, фенозепам)
2. производные карбамата (мепробамат)
3. препараты разных групп (бензоклидин (оксилидин), мебикар, фенибут, гидроксизин, лонетил, триметозин)
4. комбинированные препараты (хлордиазепоксид+амитриптилин, хлордиазепоксид+клинидина хлорид (бромид))
По клинической эффективности:
1. С тимоаналептическим действием (алпрозалам, бензодиазепины)
2. Дневные препараты (медазепам (Рудотель), триметозин, тофизопам (грандоксин))
3. Препараты с антидепрессивным действием (опикрамол)
Фармакодинамика и механизм действия.
Препаратам этой группы свойственны:
· анксиолитическое действие (уменьшают эмоциональное напряжение, тревогу, страх и беспокойство);
· седативное и у ряда препаратов снотворное действие;
· миорелаксирующее действие (ощущение вялости, слабость, усталость);
· противосудорожное действие.
Кроме того, некоторые препараты оказывают психостимулирующее действие (медазепам, оксазепам).
Механизм действия бензодиазепинов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС, которое обусловлено взаимодествием нейромедиатора ГАМКсо специфическими ГАМК-рецепторами. ГАМК является основным тормозным медиатором ЦНС, который выделяется примерно в трети всех синапсов ЦНС. Активация ГАМК-рецепторов увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, тем самым стабилизируя потенциал покоя клеточных мембран. Комплекс ГАМКД- рецептор/хлорный канал содержит также модулирующий бензодиазепиновый участок (на поверхности α-субъединицы рецептора). Бензодиазепины, присоединяясь к ГАМК-рецептору, изменяют его конформацию, благодаря чему увеличиваются аффинность связи ГАМК с рецептором и проницаемость хлорных каналов.
При лечении транквилизаторами следует избегать употребления алкоголя, воздерживаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быстрых физических и психических реакций. Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз транквилизаторов, значительной длительности лечения и у пациентов, ранее злоупотреблявших алкоголем или ЛС. У пациентов с зависимостью резкое прекращение приема препарата сопровождается синдромом отмены.
Показания. Невротические и тревожные расстройства, нарушения сна, терапия алкогольной абстиненции.
Противопоказания. Индивидуальная непереносимость, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность, грудное вскармливание, злоупотребление алкоголем, тяжелая сердечная или дыхательная недостаточность.
НЛР. Лихорадка, сонливость, утомляемость, слабость, нарушение памяти, депрессия, нарушения сна (при длительном приеме), нарушения функции печени, недержание или задержка мочи, расстройства пищеварения.
Диазепам (валиум, реланиум, седуксен)
Фармакодинамика. Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение АД и расширение коронарных сосудов. Дает выраженный противосудорожный эффект.
Оказывает дозозависимое действие на ЦНС: в малых дозах (2-15 мг/сут) - стимулирующее, в больших (15 мг/сут и выше) седативное. Устойчивый эффект препарата наблюдается к 2-7-му дню лечения.
На симптоматику психозов практически не влияет, но при абстинентном синдроме в случаях хронического алкоголизма ослабляет острое состояние ажитации, тремор, негативизм, а также острый алкогольный делирий и галлюцинации.
Фармакокинетика. Абсорбция высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при внутримышечном введении всасывание может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу адсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасывание быстрое. Биодоступность 90%.
Время достижения максимальной концентрации 60-90 мин; равновесная концентрация достигается при постоянном приеме через 1-2 нед.
Связь с белками плазмы 98%. Метаболизируется в печени 98-99% до фармакологически очень активных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам) производных.
Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьеры, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 0,1 концентрации в плазме крови.
Выводится почками 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% с калом менее 10%. Выведение двухфазное: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (Т1/2 3 ч) следует продолжительная фаза (Т1/2 48 ч).
Т1/2 может увеличиваться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).
При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное.
Взаимодействие с другими ЛС. Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин, оральные контрацептивы, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) увеличивают Т1/2 и усиливают действие диазепама.
Усиливает угнетающее действие на ЦНС этанола, седативных и антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.
Антацидные средства замедляют всасывание диазепама из желудочно-кишечного тракта. Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.
Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, могут препятствовать конъюгации диазепама в печени, что приводит к увеличению длительности действия.
Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают активность диазепама. Теофиллин (в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седативное действие.
Медазепам (мезапам, рудотель)
Оксазепам (нозепам, тазепам)
Анксиолитики небензодиазепиновой структуры
Гидроксизин (атаракс)
Фармакодинамика. Обладает умеренной анксиолитической активностью; оказывает также седативное, противорвотное, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие. Блокирует центральные м-холино- и Н1-гистаминовые рецепторы. Не вызывает психической зависимости и привыкания. Клинический эффект наступает через 15-30 мин после приема внутрь. Положительно влияет на когнитивные способности, улучшает память и внимание. Расслабляет скелетную и гладкую мускулатуру, обладает бронходилатирующим и аналгезирующим эффектами, оказывает умеренное ингибирующее влияние на желудочную секрецию.
Фармакокинетика. Абсорбция высокая. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь 2 ч; Т1/2 у взрослых 12-20 ч, у детей 7 ч. Метаболиты обнаруживаются в грудном молоке.
Взаимодействие с другими ЛС. Потенцирует действие опиоидных и неопиоидных анальгетиков, барбитуратов, анксиолитиков, непрямых антикоагулянтов, этанола. Усиливает антихолинергическое действие антигистаминных и антипсихотических средств (нейролептиков), антидепрессантов. Препятствует развитию прессорного эффекта адреналина, изменяет противосудорожное действие фенитоина.
Бензоклидин (оксилидин)