Клиническая фармакология снотворных. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
Исходя из различий в химической структуре выделяют следующие основные группы снотворных средств:
Снотворные средства с ненаркотическим типом действия
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
а) Производные бензодиазепина
Нитразепам (Радедорм, Эуноктин), флунитразепам (Рогипнол), триазолам (Хальцион), мидазолам (Дормикум);
б) Препараты другой химической структуры (небензодиазепины)
Зопиклон (Имован, Пиклодорм), золпидем (Ивадал, Санвал).
Блокаторы Н}-гистаминовых рецепторов Доксиламин (Донормил).
Снотворные средства с наркотическим типом действия
а) Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) – Фенобарбитал (Люминал);
б) Алифатические соединения : Хлоралгидрат.
К группе гипнотиков (снотворных ЛС) относятся препараты различных фармакологических групп - барбитураты (фенобарбитал), агонисты бензодиазепиновых рецепторов(нитразепам, триазолам и др.) и ЛС других фармакологических групп (зопиклон).
Снотворные ЛС нельзя принимать долго из-за высокого риска лекарственной зависимости. Лица, принимающие снотворные средства, должны находиться под наблюдением врача. Если препарат не вызывает дневной сонливости, его можно назначать лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции, но пациентов предупреждают о возможности замедления реакции.
Барбитураты
Фенобарбитал
Фармакодинамика. Барбитураты вызывают обратимое снижение способности к возбуждению всех тканей, и особенно чувствительной к этому действию оказывается ЦНС. Угнетение функции ЦНС может быть от легкого седативного и снотворного эффектов до состояния наркоза. Барбитураты угнетают адренергические структуры мозга, нарушая проницаемость мембран нейронов для ионов натрия и подавляя дыхание митохондрий нервной ткани, замедляют восстановление синаптической передачи, снижают поступление в кору тонизирующих центростремительных импульсов и, таким образом, тормозят стимулирующие механизмы ретикулярной формации стволовой части мозга. Барбитураты сочетают в себе снотворное, противосудорожное и транквилизирующее действие. В зависимости от дозы фенобарбитал вызывает глубокий и устойчивый сон в течение 6-8 ч. В снотворных дозах фенобарбитал облегчает засыпание, но меняет фазовую структуру сна. Все барбитураты вызывают дозозависимое угнетение дыхания.
Фармакокинетика. Фенобарбитал быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, частично связывается с белками плазмы. Липофильность фенобарбитала несколько меньше, чем других барбитуратов, хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, главным образом при участии микросомальных ферментов. При регулярном приеме признаки кумуляции появляются на 4-5- й день, при длительном приеме возможно развитие толерантности.
НЛР. Слабость, сонливость, утомляемость, атаксия, депрессия.
Противопоказания. Тяжелые заболевания печени или почек, острая перемежающаяся или смешанная порфирия, повышенная чувствительность к препарату.
Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния. При одновременном применении с метилфенидатом, ингибиторами МАО возможно увеличение концентрации фенобарбитала в сыворотке, с гризеофульвином - снижение его всасывания из кишечника.
Барбитураты являются мощными индукторами цитохрома Р450, индукцию микросомальных ферментов отмечают уже через 10 ч после введения препарата.
Вследствие усиления метаболизма, вызванного индукцией ферментов микросомального окисления, возможно уменьшение интенсивности и длительности действия препаратов, подвергающихся печеночному метаболизму, - глюкокортикостероидов, сердечных гликозидов, метронидазола, хинидина, карбамазепина, эстрогенсодержащих оральных контрацептивов, антикоагулянтов (производные кумарина и индандиона), трициклических антидепрессантов, ксантинов и др.
Нитразепам (радедорм, эуноктин) - снотворное средство из группы бензодиазепинов.
Фармакодинамика. Оказывает снотворное, центральное миорелаксирующее, анксиолитическое и противосудорожное действие.
Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Под влиянием препарата увеличиваются глубина и продолжительность сна. Сон и пробуждение физиологические. Действие начинается через 30 мин после приема внутрь и продолжается 8 ч.
Фармакокинетика. Биодоступность 80%. Время достижения максимальной концентрации 1-4 ч, при приеме внутрь 10 мг максимальная концентрация 0,08-0,1 мкг/мл. Связь с белками плазмы около 85-90%. Объем распределения 1,3-2,6 л/кг. Т1/2 20-36 ч. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, обнаруживается в молоке. Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Основные метаболиты выводятся с мочой (65-71%) и с калом (14-20%). Около 1% выводится в неизмененном виде с мочой.
Противопоказания см. анксиолитики.
НЛР см. анксиолитики.
Взаимодействие с другими ЛС. Взаимное усиление действия с психотропными средствами, препаратами лития, анальгетиками, этанолом, миорелаксантами, антигистаминными и седативными препаратами, клонидином, барбитуратами, транквилизаторами.
Эффект нитразепама усиливается и удлиняется циметидином, оральными эстрогенсодержащими контрацептивами.
Флунитразепам (рогипнол) - снотворное средство бензодиазепинового ряда.
Фармакодинамика. Оказывает также анксиолитическое, седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.
Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Снотворное действие наступает через 20-45 мин после приема и продолжается 6-8 ч.
Фармакокинетика. После приема внутрь максимальная концентрация достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени. Т1/2 24-36 ч. Выводится почками.
Противопоказания см. анксиолитики.
НЛР см. анксиолитики.
Взаимодействие с другими ЛС. Этанол, ингибиторы микросомального окисления усиливают эффекты флунитразепама.
Усиливает угнетающее действие антипсихотических средств, снотворных, анксиолитиков, антидепрессантов, наркотических анальгетиков, противосу- дорожных средств, анестетиков, антигистаминных средств.
Зопиклон (имован) - снотворное средство.
Фармакодинамика. Снотворное средство из группы циклопирролонов. структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов. Оказывает седативное, снотворное действие, которое обусловлено взаимодействием с бензодиазепиновыми рецепторами. Быстро вызывает сон, не уменьшая фазы быстрого сна в его структуре, и затем поддерживает сон с сохранением его нормального фазового состава. Не вызывает постсомнических нарушений: ощущения разбитости и сонливости на утро следующего дня нет.
Сон наступает в течение 30 мин и продолжается 6-8 ч. Уменьшает головные боли.
Фармакокинетика. Быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации 1-3 ч. Легко проходит через гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический барьер, и распространяется по органам и тканям, в том числе головного мозга. Т1/2 5,5-6 ч; не кумулирует.
Противопоказания. Гиперчувствительность, дыхательная недостаточность, детский возраст (до 15 лет), беременность, период лактации.
НЛР. Металлический привкус во рту, тошнота, рвота, психические нарушения (раздражительность, спутанность сознания, подавленное настроение), аллергические реакции (крапивница, сыпь), сонливость, головокружение, нарушение координации.
Взаимодействие с другими ЛС. Снижает концентрацию тримипрамина в плазме и снижает его эффект, потенцирует действие этанола. Усиливает влияние препаратов, угнетающих ЦНС.