Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток, ингибиторов рецепторов лейкотриенов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.
СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК - кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен.
Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистамиа из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в
дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ, снижению сократимости миофибрилл.
Недокромил препятствует высвобождению гистамина, лейкотриена и других биологических активных веществ не только из тучных клеток, но и из эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов,
тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих н воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н1-рецепторы гистамина.
Препараты этой группы предупреждают развитие как самой аллергической реакции немедленного типа, обусловленной выделением медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизиро-
ванной тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку фармакологический эффект ЛСэтой группы проявляется до взаимодействия Аг с Ат, их назначают с профилактической целью.
Фармакокинетика. Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном применении; подвергается процессам деметилирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно
в равных соотношениях выводятся с мочой и жёлчью. После однократного назначения бронхорасширяющего действия не оказывает.
Кромоглициевая кислота практически нерастворима в липидах, поэтому, в отличие от кетотифена, плохо всасывается при приёме внутрь. В основном её применяют путём ингаляции порошка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол, о стальная часть проглатывается и в неизменённом виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается биотрансформации и выводится в основном почками.
При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, дополнительно абсорбируется 2 — 3% препарата, поступившего в ЖКТ, Недокромил связывается с
белками крови на 80%, не подвергаетсяметаболизму в печени и выводится из организма в неизменённом виде почками и с жёлчью.
Показания. Бронхиальная астма (атопическая форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и аллергические заболевания ЖКТ (внутрь). Профилактика приступов удушья, бронхоспастических реакций, (вызываемых, например, химическими, газообразными веществами, пылью, холодным воздухом). После снижения частоты приступов рекомендовано уменьшение кратности приёма препаратов.
Побочные эффекты. Незначительны, редкоони вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса. В начале лечения иногда возникают кашель и кратковременный бронхоспазм (после ингаляции сухого порошка). Кашель купируют приёмом стакана воды сразу после ингаляции, а при повторяющемся бронхоспазме показана предварительная (за 15 — 20 мин) ингаляция бета-адреностимуляторов. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желёз.
Противопоказания. При индивидуальной непереносимости, в 1 триместре беременности; кромоглициевая кислота и недокромил — при астматическом статусе; кетотифен с осторожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей концентрации внимания.
Взаимодействия. Кромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном копировании бронхоспазма адреномиметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.
ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ.
Классификация препаратов, угнетающих действие лейкотриенов (ЛТ)
1. Тормозящие синтез ЛТ (ингибиторы 5-ЛО) — зилеутон (не зарегистрирован в РФ)
2.
Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст, монтелукаст.
Лейкотриены — БАВ, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы (5-ЛО) в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, тучных клетках. Идентифицированы следующие
ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, и ЛТЕ4. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. ЛТ вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изменение секреции слизи, инфильтрацию стенок бронхов и пролиферацию ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эффекты.
Зилеутон - селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование лейкотриенов. Оказывает бронхорасширяющее действие и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
Зифирлукаст - конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение гладкой мускулатуры бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — LTC4, LTD4 и LTE4. Оказывает противовоспалительное, противоастматическое действие, предупреждающее бронхоспазм.
Фармакокинетика. Зафирлукаст хорошо всасывается после приема внутрь. Более 99 % препарата связывается с белками плазмы крови. Препарат полностью метаболизируется в печени и выводится в с жёлчью и частично с мочой. Экскретируется с молоком кормящих женщин.
Показания. При бронхиальной астме.
Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические явления, кратковременное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.
Противопоказания. Индивидуальная непреносимость.
Взаимодействия. Зафирлукастс эритромицином и теофиллином приводит к снижению концентрации зафирлукаста в плазме крови, а с ацетилсалициловой кислотой может привести к повышению его концентрации. Сочетание зафирлу- каста с варфарином приводит к увеличению протромбинового времени в связи с ингибированием зафирлукастом изофермента
цитохрома Р450.